本研究では、TDP-43を標的としたENA修飾核酸の開発を通じて、ALS/FTLDにおける細胞質凝集体の形成抑制と核内機能の回復を同時に達成する疾患修飾薬の創出を目指す。まず、TDP-43が高親和性を持つ15～20種類の候補核酸を設計し、LLPS阻害活性や変異TDP-43発現細胞での局在異常や凝集体形成の抑制効果を指標に評価する。さらに、ENA修飾位置を最適化した10～12種の化合物を合成し、細胞実験によりEC50などの薬効を定量化したうえで、最終候補を1～2種選出する。選出された化合物は、TDP-43変異マウスおよび孤発性ALS患者由来iPS細胞運動ニューロンを用いた検証に進み、TDP-43局在異常の改善やcryptic exon形成の抑制などを指標に有効性を確認する。これにより、孤発性ALS/FTLDに対する新たな分子標的治療法の開発を目指す。