令和6年度における研究開発の進捗は、計画書に設定されたマイルストーン１及び5に基づき着実に進展していると評価できる。当該年度の主な目標は、アルツハイマー病（AD）モデルマウスの嗅覚回路における組織学的変化の解明と、長期匂い暴露実験を可能にする飼育装置の構築であった。まず、ADモデルマウスを用いた嗅覚行動試験により、疾患初期における嗅覚異常が明らかとなった。具体的には、2ヵ月齢のマウスで特定の種類の匂いに対する嗅覚過敏が、また4ヵ月齢では特定の種類の匂いに対する嗅覚低下が観察され、これらの結果は認知機能障害の発現に先行して嗅覚機能の変化が生じていることを示している(マイルストーン1)。さらに、嗅上皮における組織学的解析およびRNAシークエンシングも開始されており、来年度以降の嗅覚異常の分子基盤を明らかにするための実験を進行中である。
同時に、匂い物質の長期暴露による介入効果を検証するための環境整備も進み、プログラムタイマーによって1日12回、各5分間の匂い提示が可能な飼育システムが完成した。この装置は少なくとも1年間安定して稼働することが確認されており、今後の長期暴露実験において中心的な役割を果たすことが期待される(マイルストーン5)。また、介入効果の検証として、3ヵ月齢のADモデルマウスに対して匂い物質Aを1週間暴露したところ、嗅覚関連領域においてアミロイドβ量の減少が観察された。同様に、匂い物質Bの暴露によっては海馬におけるアミロイドβの減少が確認され、匂い刺激が脳内の異常タンパク質の蓄積に影響を及ぼす可能性が示唆された。
今後は、RNA-seqによる嗅覚バイオマーカーの同定や、匂い刺激による脳活動の網羅的記録システムの構築へと研究の焦点が移行していく予定であり、初年度の成果は次年度以降の展開に向けた重要な基盤を形成していると言える。