本研究では、アルツハイマー病の原因遺伝子に着目し、それらが担う細胞内老廃物廃棄機構の解明と、障害時に生じる病態の理解を通じた治療シーズ開発を目的として、松井・若菜・井下・藤田の各班が連携して研究を推進した。
松井班を中心とした「核老廃物廃棄に関わる分子の同定」では、アルツハイマー病関連分子（APOE、PSEN1、SORL1、TREM2）や小胞輸送分子（RAB8A、OSBP）の核老廃物廃棄への関与を明らかにした。APPの同調輸送を可視化するRUSHシステムを構築し、APP輸送小胞がCARTSと同一である可能性を示唆する知見を得た。特にAPP N684A変異により輸送小胞の可視化が可能となり、PKDやOSBPによる輸送調節の重要性が示された。
また、「APP機能喪失や変異による廃棄障害を補完する分子の探索」では、HiBiTおよび画像解析に基づくスクリーニング系の最適化を行い、必要な細胞株の樹立とRNAi系の整備を進めた。線虫を用いた実験では、RNAiの実験系が有効に機能することが確認され、今後のスクリーニングへの応用が期待される。
藤田班の「傷ついたクロマチンの選別機構の解明」では、コヒーシンKOマウスとCre-lox系を利用した神経細胞の初代培養系を確立し、細胞外液中に排出されるDNAの回収方法を検討した。DNA量の確保とフィルターの改良が課題であるが、今後のin vivo解析の準備も順調に進められている。
以上の進展により、APPを中心とした細胞内外輸送と老廃物処理の関係性に関する理解が深まり、アルツハイマー病における新たな治療標的探索の基盤が構築されつつある。