Tauは神経軸索に局在し、微小管安定性に関わるタンパク質である。Tauはプリオン性タンパク質の一種であり、Tau凝集体化がアルツハイマー病や前頭側頭型認知症などのタウオパチーと呼ばれる神経変性疾患発症に寄与すると考えられている。Tau凝集のメカニズムは未解明であり、生体内における Tau 凝集のキーファクターも不明である。申請者は、核酸高次構造体である RNA グアニン四重鎖 (RNA G-quadruplex; G4RNA) が、様々なプリオン性タンパク質のゾル-ゲル相転移 (凝集体化) を誘導し、その病原性獲得に寄与することを見出した(Sci Adv. 2021 & bioRxiv. 2023)。重要なことに、in vitroにおいてG4RNAはTauゾル-ゲル相転移を促進することを見出した(bioRxiv. 2024)。本研究では、Tau凝集のキーファクターとしてのG4RNA機能を解析すると共に、神経軸索におけるG4RNAを起点としたTau凝集体形成機構と神経変性メカニズムの解明を目指す。また、申請者の研究グループが見出した安全性の高いG4作用薬の抗タウオパチー作用をマウス培養神経細胞、タウオパチーモデルマウスおよびヒト由来iPSC分化神経細胞を用いて明らかにする。本年度は、G4RNAにより、Tau、疑似リン酸化およびリン酸化Tauによる微小管安定化作用が阻害され、微小管形成が抑制されることを示した。光照射によりG4RNAを会合することでTauが凝集することを明らかにした。また、Tau病態モデル神経細胞を樹立し、現在解析を進めている。