【研究開発項目1-(1)】脳内LGI1-ADAM22-イオンチャネル・ネットワークの解明
LGI1-ADAM22-イオンチャネル・ネットワークの構成分子をリストアップするため、特異性と感度について最適な近接標識プローブ候補を得た。また細胞種特異的なネットワーク構成分子を明らかにするために、細胞種特異的に蛋白質相互作用を単離、精製する実験系を確立した。
【研究開発項目1-(2)】脳内イオンチャネル安定化機構の解明
LGI1-ADAM22とある脳内イオンチャネルの結合様式を生化学及び細胞生物学的に明らかにした(未発表)。また、クライオEMやAFMにより、イオンチャネル制御の基盤となる詳細なLGI1-ADAM22複合体構造情報を得た（Yamaguchi et al., eLife 2025;京都大学・深井博士と連携）。これらの結果、リソースを基盤に、来年度以降、さらに高次の複合体の構造解析を行う。
【研究開発項目1-(3)】LGI1–ADAM22経路機能量の簡便・高精度定量系の確立
HiBiTシステム(NanoLucルシフェラーゼの2断片相補性を利用)を活用し、LGI1やADAM22の細胞膜発現・結合量を簡便・高精度で定量する検出系を確立し、LGI-ADAM22経路関連遺伝子の疾患変異の病態解析に活用した（一部前倒し進捗）。具体的には、LGI1潜性変異を有する脳症患者をはじめて見出し、LGI1の分泌量低下の程度と患者の症状の重症度に相関性があることを見出し、LGI1–ADAM22 関連疾患スペクトラムという疾患群を提案した（Hirano et al., Brain誌；責任著者；査読実験終了）。
【研究開発項目1-(4)】LGI1自己抗体の病態機序の解明
LGI1自己抗体の結合様式を明らかにするために、LGI1抗体―LGI1複合体の構造情報取得に必要なリソース(Fab型及びscFV型組換え抗体)を作製した（京都大学・深井博士、DZNE・Pruss博士と連携）。また、組換え型LGI1抗体クローンで処理した神経細胞や海馬組織におけるイオンチャネル複合体の機能変容を明らかにした（Upadhya M et al., Brain Behavior and Immunity 2025；DZNE・Pruss博士と連携）。
【研究開発項目2-(1)】LGI1-ADAM22経路変異による脳病態の細胞・領域特性の解明
これまでに樹立したLGI1、ADAM22変異を有するてんかんモデルマウス系統のうち、生後発達時には致死性てんかんを示さないADAM22ΔC5ノックインマウスをADAM22てんかん性脳症モデルとして活用した。インテリケージを用いた集団型自動行動解析により、この変異マウスは、てんかん以外に多動性，行動柔軟性低下を示すことが分かった。この表現型は、ADAM22てんかん性脳症でみられる認知機能障害や行動障害を説明しうると考えられた（Hirano et al., Brain誌；責任著者；査読実験終了）。
【研究開発項目2-(2)】LGI1自己抗体による神経回路病態の解明
辺縁系脳炎の新しいマウスモデルを作製し、少なくともてんかん表現型がおこることが分かった(未発表)。今後さらに、抗体の脳内作用点/作用機構を、生化学的、組織学的に解析する。