本研究は、神経変性疾患における脳病変と回路障害、そして症状の間の関係の同定と因果的理解、及びそれらによる介入治療法の確立を目指す。タウオパチー患者のPETデータにTNMを適用し、特定症状に繋がるコア・ネットワークを同定すると共に、サルでタウ病変脳部位やコア・ネットワークの相同領域に遺伝学的回路操作を行い、ネットワーク作動と行動の変容を検証する。このトランスレーショナルなアプローチにより、「タウ病変部位―コア・ネットワークー症状」の因果関係を明らかにし、病変から症状に至る神経生理学的基盤を理解する。さらに、この知見を基に患者群へのrTMS介入を行い、症状改善の可能性を探る事で、具体的な治療シーズ開発にまで繋げる。本年度は下記の各項目について研究を進めた：
神経変性疾患におけるタウ病変・脳萎縮の縦横断データの取得・解析
タウオパチー患者群、対照疾患群、健常群計48名について、臨床情報・タウPET・構造MRIの横断データを取得し、進行性核上性麻痺などの患者データについて、これまでに蓄積されたデータと合わせて、年齢分布が合致した健常群を基準として、タウ病変/脳萎縮t-マップを作成した。
2. 神経変性疾患におけるタウ・ネットワークマッピングによる病変部位と症状を繋ぐネットワークの導出
項目1で作成されたタウ病変/脳萎縮t-マップを確認・検討し、進行性核上性麻痺などの患者データについて、ネットワークマッピングを行うためのシード領域を、タウ病変、脳萎縮データ共にp<0.001, uncorrectedとして定めた他、解析に必要なGSP、及びHCPなどの安静時脳機能結合データ100名分を揃え、必要な一連のスクリプトを作成し、試験的な解析を行って問題が無いことを確認するなど、解析環境を構築した。
3．非ヒト霊長類モデルにおける遺伝学的回路操作による症状発現機構の因果的解明
ヒト・サル双方の健常群における大規模な安静時脳機能結合データ間の対応に基づき、ヒトにおける特定の大脳皮質領域に対応するマカクザルの大脳皮質領域を機能的に同定する方法を開発した。具体的には、ヒト・マカクザル間で共通のアンカー領域群として、種間で比較的良く保存されていると考えられる、海馬や扁桃体、及び大脳基底核などの皮質下領域と、一次感覚野/運動野などの大脳皮質領域群を選定した。その後、例としてヒトにおいてPre-SMAをシード領域とする機能的結合の値を、個々のアンカー領域についてそれぞれ求め、同様の計算を、マカクザルにおいてシード領域を2 mmずつずらしながら大脳皮質内側部の広域に渡って行った所、ヒトと最も類似した機能的結合パターンを示すマカクザルの大脳皮質領域がPre-SMA前方部であることを見出し、本方法の有効性を検証することができた。
4 タウ・ネットワークマッピングに基づく経頭蓋磁気刺激による治療効果の検証
異質的集団であるタウオパチー患者群の脳―行動連関についての、機械学習に基づくバイオタイピングに向け、QSTの老年期精神疾患タウオパチーデータおよびADNI (Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)プロジェクト第3期のアルツハイマー病患者のオープンデータを対象に、タウPET画像の解析に必要な一連の前処理パイプラインを整備した。QSTデータについてはSPM, ANTs, FSL, FreeSurfer等の標準化手法を比較検討した。また患者個々人においてタウ蓄積が顕著な領域を特定する数理解析パイプラインを構築した。ADNIデータについても、被験者およびタウPETプローブの選定、データ取得、構造の正規化、SUVR値の計算までの一連のプロセスを検証した。さらに、トポロジカルデータ解析（TDA）の初期パイプラインの実装を行い、タウの集積部位に対して位相的な境界構造が明瞭に描出されることを確認した。総じて、2025年度のタウオパチーの一般化可能性の検証のための解析基盤を構築した。