古典的な遺伝と環境の対立を超えて、モザイク変異は後天的ゲノム因子として、精神疾患のliabilityを説明する可能性がある新たな因子である。代表者は、双極性障害 (BD) や統合失調症において、発生初期に生じたと考えられるモザイク変異が疾患に関与している可能性を見出しており、これを全ゲノム解析データ・シングルセル解析データに用いて、さらに検証していくことが本研究の目的である。本年度は、BD 480名・コントロール8000名の全ゲノム解析の再解析により、BDにおいてモザイク変異、特に極めて稀な非同義置換変異が多いことを見出した (P = 1.18×10-4)。またシングルセルRNAシーケンスデータから、モザイク変異（ミトコンドリアヘテロプラスミー変異含む）を検出する方法を開発し、複数の変異を検出した。特にミトコンドリアヘテロプラスミーの検出を進めており、合計20箇所の変異についてバリデーションを完了し、RNAからの検出とDNAでのバリデーションでの変異割合が一致すること、一細胞単位で変異率を解析すると、細胞ごとの変異率が大きく分散することを新たに見出した。例えば、全体としてはアレル割合が平均1%の変異でも、一細胞ごとに検出すると、0%から40%のアレル割合で存在しており、平均から大きく分布していることが判明した。双極性障害に対して病態意義が大きな変異の検出をDNA解析に並行して進めており、双極性症・統合失調症・コントロール由来の死後脳DNA163試料に対して一分子DNAシーケンスを行い、双極性障害において特徴的に、ミトコンドリア病MELASの原因変異であるm.3243A>G変異が複数検出され、またミトコンドリアrRNAレアバリアントが多いことがわかった。並行して、日本国内のブレインバンクから提供頂いた双極性障害・コントロールの死後脳試料解析も進めており、モザイク変異と双極性障害の関連、特にミトコンドリアDNAヘテロプラスミー変異との関連を支持するデータを得て、現在投稿中である。今後は検出した特に病原性の高い変異を標的としたシングルセル解析にて、一細胞単位の病態を明らかにしたい。