本邦における関節リウマチ（RA）の大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）の成功によって、日本人のpolygenic risk score (PRS)の予測精度は欧米人と遜色ないレベルにまで到達している。そこで、 PRSによるRAの個別化医療実現への期待が国内で高まっている。PRSを用いてRA発症リスクの高い健常人・進行リスクの高いRA患者を同定できることが報告されている。そこで、PRSにもとづいて高リスクな個人を選択した後にどのように予防・治療介入すべきか、という疑問に答えることができれば、PRS医療実装の実現に近づく。この疑問を解くためには、PRSの生体に与える影響を解明する必要がある。この目的において、本研究課題ではRAのPRSが免疫細胞に与える影響を単細胞解析で正確に捉えられることを目指している。
東北メディカルメガバンク機構・東京女子医大の両方においてRAのPRS計算を実施し、目的のサンプル（PRS低値群・高値群）の選定し、末梢血単核球の理研への移送を完了した。R4年度に単細胞マルチオミックス（CITE-seq）実験の条件検討を十分に行った。R5年度に120人、R6年度は新たに32人の実験を実施し、全ての解析が完了した。PRSが高い群で一部の免疫細胞集団の増減を確認することに成功した。さらに、その細胞集団におけるT細胞受容体レパトアの特徴を評価した。また、RAのリスク多型の高精度マッピングを実施し、同定されたリスク多型のゲノム編集実験の高度化を実施した。R5年度に独自に開発したゲノム編集によって導入した人工変異のchromatin accessibilityに対する影響を高い効率で評価する新しい実験システム（UNIChro-seq：UNIque molecular identifier counting of regional CHROmatin openness with SEQuencing）を更に高度化し、高精度にマッピングされた複数のRAのリスク多型に応用した。その多くがCD4陽性T細胞においてクロマチン構造に影響を与えていることを示し、一部で刺激依存性を確認した。本研究を通して、RAのPRSが免疫システムに与える影響が確認され、RAの病態理解が改善した。本実験・解析技術は、RA以外の疾患にも応用が可能であると期待される。