下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）は、その特異的受容体であるPAC1受容体を介して末梢神経障害性疼痛の発症、慢性化に寄与する可能性を見出し、新規鎮痛薬候補として有機低分子PAC1受容体拮抗薬候補化合物PA-810-04をin silicoスクリーニング並びに合成展開から取得した。PA-810-04には構造上、不斉炭素が存在するが、これまでの薬効薬理試験は全てラセミ体で進めてきており、また、水に対する溶解性が低いことも問題点の一つであった。そこで本実験調査では、PA-810-04のキラル体を取得し、各種物性・ADME・初期安全性データを取得し、開発候補化合物とし得るかの確認を行うとともに、PA-810-04の合成展開を行うことでバックアップ化合物を取得し、バックアップ化合物に関しても、合成経路、in vitro 薬理評価並びにADMET評価を行うこととした。
令和5年度光学分割に成功したPA-810-04の活性体tR2のマウスにおける鎮痛効果検定、薬物動態的プロフィール確認および14日間連続経口投与安全性試験の結果から、tR2の開発可能性が示唆された。今後は、霊長類、ヒトでの安全性、有効性の検証が求められる。
PA-810-04のバックアップ化合物の取得に向けて、DAIIA創薬AIプラットフォームの活用し、主に溶解性の改善が期待される新規PA-8系誘導体を計23化合物取得した。PA-810-04を上回る新規化合物の取得には至っていないが、マウスPAC1受容体拮抗活性を持つ可能性のある複数の化合物取得に成功している。