連続生産の実装化研究における2つのテーマである製造技術の開発ならびに評価技術の開発・標準化のうち、主に評価技術の開発・標準化を対象として研究を行った。今年度は、原薬の連続フロー合成プロセスにおける先端的分析技術の標準的導入アプローチの確立ならびに高度化・高速化製造技術に対応可能なセンシング技術の開発を行った。また、製剤について、近赤外分光法を用いたPAT多検体含量計測技術の導入可能性について検討した。
原薬フロー合成における反応液の計測・解析については、原薬合成で重要な反応のひとつであるアルドール縮合反応を選定し、流路に接続した非接触計測用セルを用いたラマン分光計測を行った。反応に関連する官能基部分のラマンシフトを検出することができ、定常状態への到達を経時的にモニターすることができた。標準溶液濃度とラマン強度は非常に良好な相関性を示し、プロセス中の生成物の半定量的評価も可能であることが示された。反応温度を重要工程パラメーターとして、温度依存的な反応の変化を調べたところ、反応温度が高くなると生成量もある温度まで増加するものの、その温度を境に生成量の増加は認められなかった。またその温度を越えると定常状態が短縮され、原料の残存量が多くなることが確認され、反応触媒の効果が熱により低下したと推察した。これらの成果により、アルドール縮合反応を用いたフロー連続生産を開発する上で有用な情報を提供することができると考えられた。
研究協力者が開発した新原理に基づく超高速計測用近赤外分光器を用いて製錠工程を想定した錠剤中の主薬成分の迅速定量法の開発及び多検体検査への適用性を評価した。含量を変えたモデル錠剤の数百マイクロ秒での超高速計測でも適切に含量計測が可能であることが示された。実機と同レベルの打錠速度で製した錠剤の全数含量検査を試み、13分間で4万錠の連続評価及び規格外錠剤の系外排出に成功した。この機構の確立により、製剤連続生産における不良品の製品への混入を防ぐことが可能であることが示された。
製薬団体、厚労省、PMDA、国立衛研から構成するワーキンググループで、PATに関する技術的要件及び承認書記載例に関する議論を開始した。原薬はサクラミル原薬モック、製剤はサクラ開花錠モックを参考に、原薬はフロー合成、製剤はNIRを用いた全数検査を導入する場合の記載例を作成することとした。