耳介迷走神経刺激法（耳介VNS）は簡便かつ侵襲少なく末梢から脳への迷走神経入力を刺激する方法であり、てんかんや抑うつなどの中枢性疾患に対する効果が報告されている。さらに近年、耳介VNSが脳内における炎症反応を抑制する可能性が報告されており、感染症などが原因となる脳内炎症やそれに付随する脳機能障害に対し有用な介入法となる可能性が注目されている。しかし、耳介VNSがどのようなメカニズムで脳内に作用し、炎症に対する抑制効果を発揮するのか、そのメカニズムについての詳細な知見が不足している。そこで本研究は、耳介の構造がヒトと相同なマウスを利用し、耳介VNSが脳内炎症と脳機能障害に与える詳細な影響と、その詳細な分子・神経回路メカニズムを明らかにすることを目的に進めている。本年度の成果として、リポポリサッカライド（LPS）を投与して作製した敗血症モデルマウスに対し、LPS投与後に耳介迷走神経刺激（auricular vagus nerve stimulation：耳介VNS）を行った。クリップ式の電極を用いて、耳介VNS刺激ではマウスの外耳の迷走神経支配領域であるConcha部に経皮的に電気刺激を与えた。その結果、脳内の免疫細胞であるミクログリアの増加や細胞体の肥大といった脳内炎症の指標が改善されるとともに、文脈記憶などの認知機能障害の改善が観察された。さらに、この効果はLPS投与直後の急性期に耳介VNSを適用した場合だけでなく、LPS投与72時間後といった比較的慢性期においても発揮されることが明らかとなった。
加えて、耳介VNSによって青斑核、縫線核、腹側被蓋野など、脳内の複数のモノアミン神経核の活動が増加することが確認されており、これらのモノアミン系が耳介VNSによる脳内炎症抑制作用に関与している可能性が示唆される。今後は、これらのモノアミンの関与と炎症抑制効果との因果関係をさらに明らかにしていく予定である。
さらに、妊娠期の感染を模倣した妊娠母体免疫活性化によって作製された自閉スペクトラム症（ASD）モデルマウスにおいて、成熟後に耳介VNSを適用すると、社会性障害などのASD様行動が改善されることも観察された。これにより、妊娠期の感染を発症要因とする一部のASDなどの神経発達症のサブタイプに対して、耳介VNSが有望な介入手段となる可能性が示唆される。