課題詳細 | AMEDfind

研究課題情報

課題管理番号

25jf0126003h0003

統合プロジェクト（三期）

シーズ開発・基礎研究プロジェクト

統合プロジェクト（二期）

シーズ開発・研究基盤プロジェクト<第二期>

事業名

医療分野国際科学技術共同研究開発推進事業

タグ（2025）

研究開発目的：基礎医学研究

研究の性格：疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>

研究モダリティ： in vivo－ヒト

ICD-10大分類：新生物<腫瘍>

対象疾患領域：がん , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 老年医学・認知症 , 難病

特記的事項：国際共同研究

補足確認：診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>

タグ（2024）

研究開発目的：基礎医学研究

研究の性格：疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>

研究モダリティ： in vivo－ヒト

ICD-10大分類：新生物<腫瘍>

対象疾患領域：がん , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 老年医学・認知症 , 難病

特記的事項：国際共同研究

補足確認：診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>

タグ（2023）

研究開発目的：基礎医学研究

研究の性格：疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>

研究モダリティ： in vivo－ヒト

ICD-10大分類：新生物<腫瘍>

対象疾患領域：がん , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 老年医学・認知症 , 難病

特記的事項：国際共同研究

補足確認：診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>

代表研究機関

国立大学法人東京大学

研究代表者

(2025) 白髭克彦, 国立大学法人東京大学, 定量生命科学研究所・教授

(2024) 白髭克彦, 国立大学法人東京大学, 定量生命科学研究所・教授

(2023) 白髭克彦, 国立大学法人東京大学, 定量生命科学研究所・教授

研究期間

2023年度 - 2028年度

課題への総配分額

197,957 千円

研究概要（2025）

エンハンサーの特徴を解釈し、エンハンサーアーキテクチャーのモデルを作る。あわせて、エンハンサー構成因子のKDや枯渇化細胞、あるいはCdLSの細胞を用い、RNAクオリティ監視機構に係る因子であるXRN2、EXOSC3、DOM3Z、DCP2を順次KDし、その影響をRNA-seqで評価を開始する。DNA凝集因子の洗い出しと検証を行いつつ、前年までの知見をもとに、試験管内および細胞外での染色体凝縮誘導系を確立する。遺伝子座特異的抑制を、表現型スクリーニングが簡便な酵母URA3遺伝子とマウスTry遺伝子を最初の例として試みる。がん空間カタログを完成する。各がん種において日瑞25症例ずつ(各がん種50症例:全体で200症例)のデータについての多様性の解析を行う。データの共用と利活用には前年度に作成されたデータベースの枠組みを活用する。またこれらのがんと相互作用する免疫細胞の多様性についても解析を進める。博士課程学生を二名、半年間受け入れ(項目(1)及び(2))。学生交流について、その参加を想定する学生の入学の受付を開始する。また本計画終了後も当該活動を維持することが可能な制度設計を開始する。博士の演習コースはストックホルムで開催する(1週間)。

研究概要（2024）

Micro-Cに加えH3K4me1を用いたMicro-ChIPを開始する。同時にChIP-seq解析をメディエータータンパク、PolIIサブユニット、リン酸化PolIIについて行う。また、RNAの質を判別するためのシークエンス解析を開始する。dCas9とRNAを用いたゲノムループin vivo形成誘導を酵母細胞で開始する。エンハンサ−の予測へ向けて、細胞型特異的/ハウスキーピングエンハンサーのゲノム配列からのLLM予測器を構築する。DNA凝集因子については質量分析を用いた探索を引き続き行う。凝集阻害剤の候補を試験管内でマウス精子に添加し、クロマチンの変化を確認する。Dsup Tgマウスを、雄性不妊を呈するPrm1 KOマウス(作製済み)と掛け合わせ、妊孕性が回復するか否かを検討する。肺がん、乳がん、脳腫瘍、血液がんについて、東大側の設備(Xenium/Chromium)を用いて空間・シングルセル解析を行う。これは東大、カロリンスカで検体を持ち寄る形で実施する。本計画の採択にあたって、スウェーデン側検体についても倫理承認プロセスを開始する。

研究概要（2023）

カロリンスカにおけるラボのセットアップを開始する。Micro-C解析を主としてHCT116、ヒト健常者のFibroblast、CdLS患者由来のFibroblast、コヒーシン複合体を枯渇化したHCT116細胞で行うなどする。マウス精巣切片や分取した生殖細胞を本解析に供し、精子核凝縮期に一致して増減する因子を網羅的に同定する。イメージングMSでは元素・脂質、ペプチド等を検出する。LC-MS/MSではタンパク質とその修飾を同定する。精子でクマムシ由来Dsupを発現するTgマウス(作製済み)について、Dsupのクロマチン局在および表現型の詳細を調べる。野村はマウス心臓ストレスモデル(LMNA遺伝子変異・抗がん剤・圧負荷(横行大動脈縮窄)・心筋梗塞(冠動脈狭窄))の心臓組織およびヒト心不全患者の心臓組織の検体を用いシングルセルRNA/ATAC-seq解析およびCUT&RUNによるDNA損傷ゲノムワイドマッピングを統合することで、循環器疾患の発症に関係するエンハンサーを細胞種ごとに網羅的に同定することに着手する。

研究成果情報

2024

2023

成果の概要

【研究成果】
研究開発項目①染色体上の遺伝子の抑制・発現の人為的制御システムの構築
エンハンサー、コヒーシンによるゲノム高次構造制御について多くの知見を得始めている（iScience 2025）。特に希少疾患であるCdLSとCHOPS症に共通のエンハンサー異常を報告した（Current Biology 2025）。同様のエンハンサー異常が急性骨髄性白血病でも生じていることを見出した。さらに遺伝子発現抑制、誘導に関わるゲノムDNA上のスーパーコイルの網羅的解析法を共同開発した。エンハンサー設計AI、「エンハンサージェネレーター」の開発について、エンハンサーとプロモーターループの形成を誘導する因子の結合を高精度に予測するAIの開発に着手した。結合位置から数kb離れた配列特徴に結合は依存していた。抽出した新規特徴に基づく実験検証を行っている。
研究開発項目②がんの染色体分子病理学
相手国の技術を利用した解析に向け、パイロット実験、サンプルの収集、一次データの取得を行った。また、既に上市された空間トランスクリプトーム解析を利用したがん研究に関して、共同研究に向けた取り組みを開始した。
研究開発項目③循環器疾患の染色体分子病理学
心不全で生じる核形態変化とDNA損傷定量から患者の予後を予測する深層学習AIモデルの開発（Bioinformatics. 2024）、炎症性心疾患と鑑別が難しい遺伝性心筋症の発見（ESC Heart Fail. 2024）、病原性バリアントの重複による心筋症オリゴジェニックモデルの構築（Circ Heart Fail. 2024）、体細胞変異で生じるクローン性造血による病態増悪の機序解明（JACC Basic Transl Sci. 2024）、ビタミンD2によるクロマチンDNA損傷の軽減による心不全治療法（Circulation. 2024）、DNA損傷と関連する非サルコメア遺伝子変異の発見（Circ Heart Fail. 2024）、DNA損傷陽性の老化細胞から分泌されるIGFBP7を標的とした心不全ワクチン治療法の開発（Circulation. 2024）を進めることができた。これらの成果を背景に、日本とスウェーデンで収集した循環器疾患患者の検体を用い、両国の解析プラットフォームで解析し、精密医療への展開を目指している。
【国際ネットワーク構築・拡大】
• KIと東大で共同研究契約を締結。相互にオフィスとラボを開設、次世代シークエンサー、クライオ電顕、一分子動態解析装置、一細胞シークエンサーの共同利用を開始。一部の設備はカロリンスカに設置。
• オミクスを通した９つの共同研究を展開（疾患ゲノムコホート、モデリング、遺伝子スイッチデザインなど）。
• 東大教員８名（教授２，准教授２，講師２、助教１、ポスドク１）がKIに常駐開始。常駐のために東大は法人登録済み（活動を円滑に行うために必須）。
KIから教員（教授２、准教授２）が長期滞在（年間３ヶ月以上）、うち２名が東大准教授、講師に採用。
• KI、東大からこの一年でそれぞれ１０名以上のPIが相互訪問、50回以上のセミナー、共同研究を開始
• 相手国研究者がスウェーデンから招聘教授として東京大学に2ヶ月程度滞在し、本共同研究の基盤となる公開シンポジウムの実施、国際共同研究の枠組みを拡大した。
【国際頭脳循環等の促進に資する次世代研究者の人材育成】
• 博士課程向けゲノム演習授業の相互実施。カロリンスカ研究所と東京大学で相互開催。2024年、25年で合計、50名の博士課程学生が相互に訪問し受講。
• 博士課程学生のco-supervisor制度導入。博士課程の学生３名が東大を長期に研究のために滞在（３年の博士課程期間で１年半の期間を東大で過ごす）
• ２名の東大ポスドクをカロリンスカ研究所で受け入れ。

学会誌・雑誌等における論文一覧

1. Hayashi H, Ko T, Dai Z, Fujita K, Nomura S, Kiyoshima H, Ishihara S, Hamano M, Komuro I, Yamanishi Y. TRAITER: transformer-guided diagnosis and prognosis of heart failure using cell nuclear morphology and DNA damage marker. Bioinformatics. 2024 Nov 1;40(11):btae610. doi: 10.1093/bioinformatics/btae610. PMID: 39412446; PMCID: PMC11552630.

2. Nishijo D, Inoue S, Dai Z, Nomura S, Abe R, Hiruma T, Bujo C, Oshima T, Katoh M, Shimizu Y, Ito M, Yamagata K, Ishida J, Amiya E, Takeda N, Fujiu K, Hatano M, Morita H, Takeda N, Komuro I. Genetic cardiomyopathy mimicking isolated cardiac sarcoidosis: Diagnostic challenges with positron emission tomography. ESC Heart Fail. 2025 Feb 4. doi: 10.1002/ehf2.15185. Epub ahead of print. PMID: 39905734.

3. Hiruma T, Inoue S, Ko T, Nomura S, Abe R, Bujo C, Ishida J, Takeda N, Amiya E, Hatano M, Abe H, Morita H, Ono M, Takeda N, Komuro I. PRKAG2 Syndrome Caused by a Novel Missense Variant Mimicked Sporadic Hypertrophic Cardiomyopathy Until Its Progression to Burned-Out Phase. Circ Heart Fail. 2024 Dec;17(12):e012047. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.124.012047. Epub 2024 Nov 25. PMID: 39584259.

4. Hiruma T, Inoue S, Dai Z, Nomura S, Kubo T, Sugiura K, Suzuki A, Kashimura T, Matsushima S, Yamada T, Tobita T, Katoh M, Ko T, Ito M, Ishida J, Amiya E, Hatano M, Takeda N, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Yamaguchi J, Inomata T, Tsutsui H, Kitaoka H, Aburatani H, Takeda N, Komuro I. Association of Multiple Nonhypertrophic Cardiomyopathy-Related Genetic Variants and Outcomes in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Heart Fail. 2024 Dec;12(12):2041-2052. doi: 10.1016/j.jchf.2024.08.005. Epub 2024 Sep 25. PMID: 39340495.

5. Inoue S, Ko T, Shindo A, Nomura S, Yamada T, Jimba T, Dai Z, Nakao H, Suzuki A, Kashimura T, Iwahana T, Goto K, Matsushima S, Ishida J, Amiya E, Zhang B, Kubota M, Sawami K, Heryed T, Yamada S, Katoh M, Katagiri M, Ito M, Nayakama Y, Fujiu K, Hatano M, Takeda N, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Yamaguchi J, Inomata T, Kobayashi Y, Minamino T, Tsutsui H, Kurokawa M, Aiba A, Aburatani H, Komuro I. Association Between Clonal Hematopoiesis and Left Ventricular Reverse Remodeling in Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. JACC Basic Transl Sci. 2024 Jun 12;9(8):956-967. doi: 10.1016/j.jacbts.2024.04.010. PMID: 39297129; PMCID: PMC11405799.

6. Ito M, Katoh M, Sassa T, Ko T, Fujita K, Yamada S, Miura K, Toyoda M, Takada S, Tobita T, Katagiri M, Kubota M, Yamada T, Hatsuse S, Morita H, Ikeuchi M, Matsuura K, Umezawa A, Nomura S, Aburatani H, Komuro I. LMNA Q353R Mutation Causes Dilated Cardiomyopathy Through Impaired Vitamin D Signaling. Circulation. 2024 Sep 17;150(12):971-974. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069972. Epub 2024 Sep 16. PMID: 39283931.

7. Dai Z, Ko T, Inoue S, Nomura S, Fujita K, Onoue K, Kuramoto Y, Asano Y, Katoh M, Yamada S, Katagiri M, Zhang B, Yamada T, Heryed T, Sawami K, Jimba T, Hori N, Kubota M, Ito M, Amiya E, Hatano M, Takeda N, Morita H, Saito Y, Takeda N, Komuro I. Myocardial DNA Damage Is Responsible for the Relationship Between Genotype and Reverse Remodeling in Patients With Dilated Cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2024 Nov;17(11):e011879. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.124.011879. Epub 2024 Aug 6. PMID: 39193726; PMCID: PMC11573062.

8. Katoh M, Nomura S, Yamada S, Ito M, Hayashi H, Katagiri M, Heryed T, Fujiwara T, Takeda N, Nishida M, Sugaya M, Kato M, Osawa T, Abe H, Sakurai Y, Ko T, Fujita K, Zhang B, Hatsuse S, Yamada T, Inoue S, Dai Z, Kubota M, Sawami K, Ono M, Morita H, Kubota Y, Mizuno S, Takahashi S, Nakanishi M, Ushiku T, Nakagami H, Aburatani H, Komuro I. Vaccine Therapy for Heart Failure Targeting the Inflammatory Cytokine Igfbp7. Circulation. 2024 Jul 30;150(5):374-389. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064719. Epub 2024 Jul 11. PMID: 38991046.

9. Isa K, Suzuki T, Nomura S, Miyoshi T, Fujita K, Kubo T, Yoneoka D, Mizuno A. Demographic Determinants Influencing the Adoption of Genetic Testing for Cardiovascular Diseases in Japan　- Insights From a Large-Scale Online Survey. Circ Rep. 2024 Apr 9;6(5):178-182. doi: 10.1253/circrep.CR-24-0028. PMID: 38736847; PMCID: PMC11081704.

10. Shintani-Domoto Y, Ode KL, Nomura S, Abe H, Ueda HR, Sakatani T, Ohashi R. Elucidation of the mechanism of amyloid A and transthyretin formation using mass spectrometry-based absolute quantification. Virchows Arch. 2024 Nov;485(5):943-946. doi: 10.1007/s00428-023-03591-w. Epub 2023 Jul 15. doi: 10.1007/s00428-023-03617-3. PMID: 37452846; PMCID: PMC11564350.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

1. 心血管代謝週間2024 (CVMW2024)（国内） – 「血液プロテオーム解析による心血管疾患の病態解明」ランチョンセミナー招待講演（野村征太郎、2024年12月8日）

国内 / 講演

2. 第47回日本分子生物学会年会（福岡）（国内） – シンポジウム講演「新時代マルチオミクス生命科学によるDNAライフサイクルの理解（DNA損傷と生命）」（野村征太郎、2024年11月27日）

国内 /

3. NIG・RIKEN国際シンポジウム "SMC complexes: orchestrating diverse genome functions" （沼津）（国内）– 招待講演（Kristian Jeppsson, 2024年10月16日）

国内 / 講演

4. NIG・RIKEN国際シンポジウム "SMC complexes: orchestrating diverse genome functions" （沼津）（国内）– ポスター発表（坂田豊典、白髭克彦2024年10月16日）

国内 / ポスター

5. 第47回日本分子生物学会年会（福岡）（国内） – ポスター発表「コヒーシン変異症候群（CdLS/CHOPS）に共通する分子病態の解析」（坂田豊典、白髭克彦2024年11月28日）

国内 / ポスター

6. Transcriptional Dysregulation in Cohesinopathy Katsuhiko Shirahige - The University of Tokyo, Japan SMC complexes:Orchestrating Diverse Genome Functions 10/15 2024

国内 /

7. Basic principles of transcription studied through rare diseases (Key Note lecture) Katsuhiko Shirahige - The University of Tokyo, Japan Conference of Advanced Computing and Imaging in Biomedicine National Taiwan University, Cancer Center, 5/24 2024

国外 /

8. Spatial omics analysis reveals immune diversity and landscape, Yukie Kashima and Yutaka Suzuki, StratRegen Conference 2024, @Djurönäset Conference Hotel, Sweden, 2024.10.24, 国際、ポスター発表

不明 / ポスター

9. Spatial omics analysis reveals immune diversity and landscape, Yukie Kashima and Yutaka Suzuki, Spatial Biology – The 2024 SciLifeLab Science Summit, @Uppsala Konsert & Kongress, Sweden, 2024.10.1, 国際、ポスター発表

不明 / ポスター

10. 日本心臓財団佐藤賞記念講演シングルセル解析による循環器精密医療の発展, 日本心臓財団佐藤賞記念講演, 野村征太郎, 2025.3.29@パシフィコ横浜

国内 /