血小板機能異常と慢性炎症で起こる着床不全に対する新規治療法開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 25gn0110085h0002
- 統合プロジェクト(三期)
データ利活用・ライフコースプロジェクト
- 統合プロジェクト(二期)
ゲノム・データ基盤プロジェクト<第二期>
- 事業名
成育疾患克服等総合研究事業
- タグ(2025)
研究開発目的: 治療に関する研究
研究の性格: 医療技術・標準治療法<既存薬等>の確立等につながる研究<診療ガイドライン作成等>
研究モダリティ: 標準治療法<既存薬等>
ICD-10大分類: 妊娠,分娩および産じょく<褥>
対象疾患領域: 成育 , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 感染症 , その他
補足確認: 診断 , 治療
- タグ(2024)
研究開発目的: 治療に関する研究
研究の性格: 医療技術・標準治療法<既存薬等>の確立等につながる研究<診療ガイドライン作成等>
研究モダリティ: 標準治療法<既存薬等>
ICD-10大分類: 妊娠,分娩および産じょく<褥>
対象疾患領域: 成育 , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 感染症 , その他
補足確認: 診断 , 治療
- 代表研究機関
- 国立大学法人東京大学
- 研究代表者
(2025) 大須賀穣, 国立大学法人東京大学, 医学部附属病院 女性診療科・産科 病院診療医
(2024) 大須賀穣, 国立大学法人東京大学, 医学部附属病院 女性外科 教授
- 研究期間
- 2024年度 - 2026年度
- 課題への総配分額
- 40,494 千円
- 研究概要(2025)
- 良好胚移植の反復不成功で定義される着床不全は有効な治療法がなく現在の生殖補助医療最大の課題である。着床不全の治療法として低用量アスピリン(LDA)や多血小板血漿(PRP)療法が提案されているが、全ての着床不全患者で有効という訳でなく作用機序のエビデンスも十分でない。本研究は、「血小板機能異常と慢性炎症による子宮機能不全が着床不全を起こす」という仮説のもと、子宮性着床不全の新規治療ストラテジー構築を目的とし、(1)血小板機能亢進に対するLDAの効果検証と細胞・分子機序解明、(2)血小板機能低下に対するPRPの効果検証と細胞・分子機序解明、(3)子宮の慢性炎症性疾患との関連性と温存手術等の治療効果検証、を行う。着床不全に着目し、血小板機能亢進・低下に応じた治療法を確立し、慢性炎症の改善を図る治療法を見出すことで、生殖医療の革新的な治療ストラテジーを確立し、生殖医療のブレイクスルーを目指す。
- 研究概要(2024)
- 良好胚移植の反復不成功で定義される着床不全は有効な治療法がなく現在の生殖補助医療最大の課題である。着床不全の治療法として低用量アスピリン(LDA)や多血小板血漿(PRP)療法が提案されているが、全ての着床不全患者で有効という訳でなく作用機序のエビデンスも十分でない。本研究は、「血小板機能異常と慢性炎症による子宮機能不全が着床不全を起こす」という仮説のもと、子宮性着床不全の新規治療ストラテジー構築を目的とし、(1)血小板機能亢進に対するLDAの効果検証と細胞・分子機序解明、(2)血小板機能低下に対するPRPの効果検証と細胞・分子機序解明、(3)子宮の慢性炎症性疾患との関連性と温存手術等の治療効果検証、を行う。着床不全に着目し、血小板機能亢進・低下に応じた治療法を確立し、慢性炎症の改善を図る治療法を見出すことで、生殖医療の革新的な治療ストラテジーを確立し、生殖医療のブレイクスルーを目指す。
研究成果情報
2024
成果の概要
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子宮性反復着床不全に関する新規治療戦略の構築を目的とし、血小板機能異常や慢性炎症に着目した研究を進めた。5つの研究計画毎に下記に成果を示す。
①ネオセルフ抗体検査陽性着床不全に対する低用量アスピリン(LDA)の効果を調べる臨床研究
胚移植反復不成功歴のある着床不全患者に対してネオセルフ抗体検査を行い、陽性例・陰性例におけるLDAの投与の有無による妊娠率を比較し、ネオセルフ抗体陽性着床不全患者におけるLDAの有効性を検討する研究を計画した。プロトコル構築と倫理申請を完了し多施設共同研究を開始した。
②ネオセルフ抗体検査結果とPRP(多血小板血漿)療法の効果との関連を調べる臨床研究
ネオセルフ抗体陽性群と陰性群において、PRP療法による子宮内膜の変化(子宮内膜厚・妊娠成績)を比較する研究の倫理申請を完了し、研究を開始した。
③子宮内膜の血小板機能異常による着床不全の細胞・分子機序を調べる基礎研究
PRP投与により脱落膜化が誘導されることをマウスモデルで示し、Lpar3やCox2の関与が示唆され、ヒト子宮内膜においてもリノール酸やアラキドン酸の関与が示唆された。アスピリンの抗血小板作用を担うCOX-1に関連して、着床における子宮内膜のCOX-1,COX-2の胚接着・浸潤の調節作用を明らかにした。さらに、子宮内膜の脱落膜化と着床の成立に必要な血管新生作用と細胞外基質構築作用を有する機能的な間質細胞が存在し、Hippo経路の転写共役因子TAZがその間質細胞への分化を調節していること、妊娠高血圧症候群の既往女性のヒト子宮内膜では上記の機能的な間質細胞分化が障害されていること、を示した。脱落膜化過程における機能的な間質細胞分化が着床や周産期合併症に及ぼす影響が明らかとなった。
④慢性炎症性疾患と着床不全の関連と治療介入の効果を調べる臨床研究
子宮内膜症・子宮腺筋症と子宮角度や蠕動運動の関連を解析を行った。慢性子宮内膜炎において子宮鏡・CD138・子宮内フローラ検査による検出率の違いを検証し、子宮内フローラ検査での検出患者では治療後の妊娠予後が良い可能性が示唆された。
⑤子宮内膜の慢性炎症による着床不全の細胞・分子機序を調べる基礎研究
着床期の血液プロテオーム解析および空間トランスクリプトーム解析を進め、慢性炎症が着床過程に及ぼす影響を検討した。
①ネオセルフ抗体検査陽性着床不全に対する低用量アスピリン(LDA)の効果を調べる臨床研究
胚移植反復不成功歴のある着床不全患者に対してネオセルフ抗体検査を行い、陽性例・陰性例におけるLDAの投与の有無による妊娠率を比較し、ネオセルフ抗体陽性着床不全患者におけるLDAの有効性を検討する研究を計画した。プロトコル構築と倫理申請を完了し多施設共同研究を開始した。
②ネオセルフ抗体検査結果とPRP(多血小板血漿)療法の効果との関連を調べる臨床研究
ネオセルフ抗体陽性群と陰性群において、PRP療法による子宮内膜の変化(子宮内膜厚・妊娠成績)を比較する研究の倫理申請を完了し、研究を開始した。
③子宮内膜の血小板機能異常による着床不全の細胞・分子機序を調べる基礎研究
PRP投与により脱落膜化が誘導されることをマウスモデルで示し、Lpar3やCox2の関与が示唆され、ヒト子宮内膜においてもリノール酸やアラキドン酸の関与が示唆された。アスピリンの抗血小板作用を担うCOX-1に関連して、着床における子宮内膜のCOX-1,COX-2の胚接着・浸潤の調節作用を明らかにした。さらに、子宮内膜の脱落膜化と着床の成立に必要な血管新生作用と細胞外基質構築作用を有する機能的な間質細胞が存在し、Hippo経路の転写共役因子TAZがその間質細胞への分化を調節していること、妊娠高血圧症候群の既往女性のヒト子宮内膜では上記の機能的な間質細胞分化が障害されていること、を示した。脱落膜化過程における機能的な間質細胞分化が着床や周産期合併症に及ぼす影響が明らかとなった。
④慢性炎症性疾患と着床不全の関連と治療介入の効果を調べる臨床研究
子宮内膜症・子宮腺筋症と子宮角度や蠕動運動の関連を解析を行った。慢性子宮内膜炎において子宮鏡・CD138・子宮内フローラ検査による検出率の違いを検証し、子宮内フローラ検査での検出患者では治療後の妊娠予後が良い可能性が示唆された。
⑤子宮内膜の慢性炎症による着床不全の細胞・分子機序を調べる基礎研究
着床期の血液プロテオーム解析および空間トランスクリプトーム解析を進め、慢性炎症が着床過程に及ぼす影響を検討した。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Aikawa S, Matsuo M, Akaeda S, Sugimoto Y, Arita M, Isobe Y, Sugiura Y, Taira S, Maeda R, Shimizu-Hirota R, Takeda N, Hiratsuka D, He X, Ishizawa C, Iida R, Fukui Y, Hiraoka T, Harada M, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Hirota Y. Spatiotemporally distinct roles of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 at fetomaternal interface in mice. JCI Insight. 2024 Aug 27;9(19):e181865. doi: 10.1172/jci.insight.181865.
2. Aikawa S, Hiraoka T, Matsuo M, Fukui Y, Fujita H, Saito-Fujita T, Shimizu-Hirota R, Takeda N, Hiratsuka D, He X, Ishizawa C, Iida R, Akaeda S, Harada M, Wada-Hiraike O, Ikawa M, Osuga Y, Hirota Y. Spatiotemporal functions of leukemia inhibitory factor in embryo attachment and implantation chamber formation. Cell Death Discov. 2024 Nov 25;10(1):481. doi: 10.1038/s41420-024-02228-4.
3. Hiratsuka D, Ishizawa C, Iida R, Fukui Y, Matsuo M, Nishida M, Ikemura M, Harada M, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Hirota Y. Adenomyosis with uterine abscess formation treated by adenomyomectomy: A report of two cases. J Obstet Gynaecol Res. 2025 Jan;51(1):e16185. doi: 10.1111/jog.16185.
4. Hiratsuka D, Matsuo M, Kashiwabara K, Inoue M, Ishizawa C, Iida R, Fukui Y, Aikawa S, Hiraoka T, Harada M, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Hirota Y. Comparison of diagnostic tests for chronic endometritis and endometrial dysbiosis in recurrent implantation failure: Impact on pregnancy outcomes. Sci Rep. 2025 Mar 10;15(1):8272. doi: 10.1038/s41598-025-92906-9.
5. Akaeda S, Aikawa S, Hirota Y. Spatial and molecular anatomy of the endometrium during embryo implantation: a current overview of key regulators of blastocyst invasion. FEBS J. 2024 Oct;291(19):4206-4221. doi: 10.1111/febs.17077.
6. Aikawa S, Hirota Y. Roles of lipid mediators in early pregnancy events. Reprod Med Biol. 2024 Jul 15;23(1):e12597. doi: 10.1002/rmb2.12597.
7. Kobayashi R, Tajika Y, Kohmaru J, Morita S, Horii T, Mizukami Y, Aikawa S, Hirota Y, Hatada I. The histone methyltransferase KMT2D is essential for embryo implantation via regulating precise differentiation of endometrial cells. Cell Death Discov. 2024 Aug 8;10(1):357. doi: 10.1038/s41420-024-02134-9.
8. Sakamoto R, Fujiwara T, Kawano Y, Aikawa S, Inazumi T, Nakayama O, Kawasaki-Shirata Y, Hashimoto-Iwasaki M, Sugimoto T, Tsuchiya S, Nakao S, Takeo T, Hirota Y, Sugimoto Y. Uterine prostaglandin DP receptor-induced upon implantation contributes to decidualization together with EP4 receptor. J Lipid Res. 2024 Oct;65(10):100636. doi: 10.1016/j.jlr.2024.100636.
9. Yamanashi Y, Komine T, Hirota Y, Suzuki H, Osuga Y, Takada T. Dietary phytosterols induce infertility in female mice via epigenomic modulations. Commun Biol. 2024 Nov 19;7(1):1535. doi: 10.1038/s42003-024-07233-y.
10. Ichinose M, Iriyama T, Hiraike O, Sayama S, Hashimoto A, Suzuki K, Matsuo M, Toshimitsu M, Seyama T, Sone K, Kumasawa K, Hirota Y, Osuga Y. Hysteroscopic Endometrial Defect Following Adenomyomectomy and Incidence of Placenta Accreta Spectrum and Uterine Rupture Complications for Subsequent Pregnancy. Reprod Sci. 2025 Feb;32(2):467-473. doi: 10.1007/s43032-024-01758-7.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. The presence of chronic endometritis detected by endometrial microbiome test is associated with favorable pregnancy outcomes at subsequent embryo transfer in patients with recurrent implantation failure. Daiki Hiratsuka, Mitsunori Matsuo, Yamato Fukui, Chihiro Ishizawa, Rei Iida, Takehiro Hiraoka, Gentaro Izumi, Miyuki Harada, Osamu Hiraike, Yutaka Osuga, Yasushi Hirota,第76回日本産科婦人科学会学術講演会,2024/4/19,国際,ポスター
不明 / ポスター
2. Endometrial Microbiome and Recurrent Implantation Failure. Hiratsuka Daiki, The 31st Congress of the Thai Society for Reproductive Medicine (TSRM 2025), 2025/3/12, 国際, 口頭
不明 / 口頭
3. 生殖医療分野の先進医療. 廣田泰. 第76回日本産科婦人科学会学術講演会, 2024/4/21, 国内, 口頭
国内 / 口頭
4. 子宮腺筋症へのアプローチ~妊孕能維持・改善を目指して~. 廣田泰. 第76回日本産科婦人科学会学術講演会, 2024/4/20, 国内, 口頭
国内 / 口頭
5. 妊孕能温存を考慮した器質性月経困難症の管理. 廣田泰. 第26回三重県産婦人科疾患治療研究会, 2024/5/9, 国内, 口頭
国内 / 口頭
6. Possible Endometrial Biomarkers for Prediction of Recurrent Implantation Failure (RIF). Yasushi Hirota. Symposium, Update in Assisted Reproductive Technology, AOFOG 2024. 2024/5/18, 海外(Busan, Korea), 口頭
国外 / 口頭
7. The Role of the Microbiome in Endometriosis. Yasushi Hirota. Pre-Congress Course, Cutting Edge: Topics of Endometriosis and Adenomyosis, ASPIRE 2024, 2024/5/23, 海外(Manila, Philippines), 口頭
国外 / 口頭
8. DEBATE: Adenomyosis Surgery is Necessary in Fertility Management. MOTION:For. Yasushi Hirota. Pre-Congress Course, Cutting Edge: Topics of Endometriosis and Adenomyosis, ASPIRE 2024, 2024/5/23, 海外(Manila, Philippines), 口頭
国外 / 口頭
9. 子宮腺筋症の病態と妊孕能を考える~治療の最適化に向けて~. 廣田泰. 第11回北陸周産期生殖医学研究会, 2024/6/13, 国内, 口頭
国内 / 口頭
10. 子宮内膜症・腺筋症の妊孕能温存とホルモン療法. 廣田泰. 第24回産婦人科内分泌研究会, 2024/7/27, 国内, 口頭
国内 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. 月経に関連する病気とその対処、不妊症とプレコンセプションケア、女性の病気を正しく理解するセミナー、廣田泰、焼津市立総合病院令和6年度第4回病院シンポジウム、2025/3/7、国内.
国内