生命現象を担うタンパク質は立体構造を形成し機能を発揮するが、「天然変性タンパク質」は特定の立体構造をもたず揺らいだ不規則な構造を取り、変性状態で機能する。これら天然変性タンパク質の中でもα-シヌクレイン(αSyn)等のプリオン性タンパク質のプロテオスタシス破綻による凝集体形成が神経変性疾患の病態要因であると考えられている。代表者は、核酸高次構造体である『RNAグアニン四重鎖(RNA G-quadruplex; G4RNA)』が、様々なプリオン性タンパク質のゾル-ゲル相転移(凝集体化)を誘導し、その病原性獲得に寄与することを見出した。一方、G4RNAによるプリオン性タンパク質凝集による細胞死機構、つまり、神経変性の根底である「神経細胞死」メカニズムについては不明である。代表者は、細胞質だけでなく、『核内』においてαSyn封入体が形成されること、核内封入体を持つ神経細胞でのみDNAダメージ蓄積が生じることを見出した。本研究では、αSynを中心に、G4RNA による核内封入体形成メカニズムを明らかにすると共に、核内封入体形成によるDNAダメージ蓄積と神経細胞死の分子メカニズム解明を目指す。本年度は、シヌクレイノパチーモデル神経細胞における細胞死と核内封入体を持つ神経細胞の割合が相関することを明らかにした。また、G4会合により核内αSyn凝集が誘導されることを確認した。現在、核内封入体形成に寄与するG4RNAについてバイオインフォマティクス解析を進めている。