脂肪組織におけるインスリンシグナル障害が全身の代謝に及ぼす影響を明らかにするため、成熟脂肪細胞においてインスリン受容体（Insulin receptor：InsR）およびIGF1受容体（IGF1 receptor：IGF1R）を欠損させたマウスモデル（Ai-DKOマウス）を作製し、解析を行った。Ai-DKOマウスでは、脂肪細胞が消失し、重度のインスリン抵抗性および脂肪肝を呈したが、興味深いことに、10～30日以内に脂肪組織が再生するという顕著な可塑性が観察された。この脂肪組織再生のメカニズムを解明するために血清プロテオーム解析を実施した結果、肝臓由来のSerpinA1（α1-アンチトリプシン）が褐色脂肪細胞の再生に関与する可能性が示唆された。SerpinA1の機能を検証するため、リコンビナントSerpinA1を脂肪前駆細胞に添加したところ、褐色および白色脂肪前駆細胞の増殖が促進された。さらに、成熟脂肪細胞においては、脱共役タンパク質1（UCP1）の発現上昇、酸素消費量およびATP産生の増加が確認され、白色脂肪細胞のベージュ化が誘導された。これらの現象はマウスのみならず、ヒト脂肪細胞においても確認された。次に、SerpinA1を肝臓特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウス（SerpinA1 Tgマウス）を用いた解析では、褐色および白色脂肪組織におけるUCP1発現の増強、寒冷環境下での体温保持能の向上、エネルギー消費量の増加が認められた。また、高脂肪食負荷に対する体重増加の抑制およびインスリン感受性の改善効果も確認された。
一方、SerpinA1欠損マウスではUCP1発現の低下、寒冷耐性の低下、肥満傾向および耐糖能の悪化が認められ、SerpinA1が脂肪組織の代謝制御に重要な役割を果たしていることが示された。さらに、SerpinA1の脂肪細胞における作用機構を明らかにするために相互作用分子の探索を行った結果、受容体型チロシンキナーゼEphB2がSerpinA1の結合因子として同定された。EphB2欠損脂肪細胞では、SerpinA1によるUCP1発現の増加やミトコンドリア活性の亢進が認められず、SerpinA1の作用発現にはEphB2経路の関与が必須であることが明らかとなった。
本研究により、肝臓由来のSerpinA1が褐色脂肪組織の活性化および代謝制御において中心的役割を担うこと、ならびにEphB2を介した新規の脂肪細胞調節メカニズムの存在が示された。