過栄養は、代謝臓器における酸化ストレスや小胞体ストレスなど(以後、代謝ストレス)を増加させ、代謝機能障害関連脂肪肝炎(MASH)や２型糖尿病に発症に関与する。この病因として、肝脂肪蓄積に伴う細胞ストレス応答による細胞死と、それに続く慢性炎症が、重要な役割を果たしている。多様な代謝ストレスに共通した応答として、eIF2αリン酸化を介した統合的ストレス応答(ISR)が知られる。代表者は、代謝ストレスによる肝障害において、ISRによる溶解性細胞死ネクロプトーシス誘導が重要な役割を担うことを見出している。本研究開発では、過栄養に伴う代謝ストレスと肝／脂肪の慢性炎症を繋ぐ細胞死制御機構の解明を目的とした。具体的には、ISRによるネクロプトーシス制御の解明を軸に、１）肝／脂肪慢性炎症における代謝ストレス性細胞死制御の役割と、２）代謝ストレス性細胞死制御とその肝－脂肪伝搬のメカニズムの解明を行う。１）肝／脂肪慢性炎症における代謝ストレス性細胞死制御の役割について、本年度は、臓器特異的な代謝ストレスモニターマウス及びネクロプトーシスモニターマウスの作出及び機能評価を行った。代謝ストレスモニターマウスは、臓器特異的ATF3発現依存的に、ネクロプトーシスモニターマウスは、臓器特異的RIPK3発現依存的に、レポーターが動くことを確認した。現在、これらモニターマウスを用いて、代謝ストレスによる肝／脂肪ネクロプトーシス発症の解析を進めている。２）代謝ストレス性細胞死制御とその肝－脂肪伝搬のメカニズムの解明については、臓器特異的Ripk3欠損マウスを用いて、ISR増強によるネクロプトーシス誘導の解析を進めた。ISRの増強は、高脂肪食摂餌または、薬剤投与により行った。薬剤誘導性肝障害においてもISR増強が重要な役割を担う可能性を見出した。また、eIF2αシグナルを介したISR増強に対して、肝臓でのアミノ酸作用が関与する可能性を見出した。そこで、肝アミノ酸作用の検討を行い、プロリンが肝脂肪合成酵素遺伝子の発現を誘導することを明らかにした(Biochem Biophys Res Commun. 2025)。