本研究では、腎臓構成細胞として糸球体上皮細胞（ポドサイト）、近位尿細管上皮細胞に焦点を当て、これらの細胞における非変異原性二本鎖DNA損傷が、腎障害および全身諸臓器にもたらす老化関連の変化に、クローン性造血などの造血幹細胞老化が及ぼす影響か否か、そのメカニズムの理解を目指す。
今年度はまず、近位尿細管上皮細胞における二本鎖DNA損傷は、皮下脂肪・内臓脂肪量減少、肝臓や心臓への異所性脂肪沈着、耐糖能異常を来たし、代謝老化に近い表現型を呈すること、そのメカニズムにKLF9結合モチーフのDNAメチル化低下などのDNAメチル化変化を介した単球・マクロファージの活性化が関与していることを見出し、論文報告した（Nat Commun 2025）。以前に報告したポドサイトにおける二本鎖DNA損傷惹起モデル（Cell Rep 2023）及びこの近位尿細管上皮細胞DNA損傷惹起モデルを用いて、造血幹細胞の量的・質的変化を検討したところ、ポドサイトDNA損傷マウスではLSK分画、HSC分画の増加を認め、骨髄系前駆細胞の増加が見られた。一方、近位尿細管上皮細胞DNA損傷マウスでは造血幹細胞数、骨髄系・リンパ系前駆細胞の変化は見られなかった。CD45.1マウスを用いてポドサイトDNA損傷マウスと競合移植を行うと、造血再構築能が変化しておりMyeloid shiftが見られた。