造血システムは、すべての成熟血球の大元となる造血幹細胞 (hematopoietic stem cell: HSC) の増殖・分化によって維持されるが、老化によりその恒常性が破綻する。老化した造血幹細胞は、遺伝子変異に伴うクローン性造血、造血器腫瘍、老年性貧血など様々な病態に影響し、その結果、高齢者の身体能力低下とQOLの悪化に関係する。また、高齢化社会に伴い移植可能な造血幹細胞ドナーの減少が問題視されている。老化による造血システムの変化には、炎症など外的因子、細胞代謝やエピゲノム状態の内的因子が関与するが、そのメカニズムの全貌は明確にはなっていない。代表者らは、若年造血幹細胞制御におけるミトコンドリア重要性を報告してきた。ミトコンドリア鉄代謝が、健常な若年期造血幹細胞の制御に深く関わることを明らかにした。ミトコンドリア鉄を高く保有する造血幹細胞は若年でも幹細胞能が低下する。一方、老化造血幹細胞であっても、ミトコンドリアを多く保有するものは幹細胞能が高い（Totani, Nature Aging 2025）。このように、造血幹細胞の老化抑制には、ミトコンドリア機能調整が重要であることが明らかとなったが、造血幹細胞におけるミトコンドリア鉄を中心とした代謝制御とミトコンドリア動態が老化によりどの様に変動するのかは不明な点がまだ多く、ミトコンドリア特異的な造血幹細胞操作法も開発されていない。よって、本研究は、老化に伴う造血幹細胞のミトコンドリア機能変化を解明し、新規ミトコンドリア標的療法を開発し造血システムの老化抑制を目指す。本研究の独自性は、これまでに着手されていない老化に伴う造血幹細胞のミトコンドリア鉄代謝変動とミトコンドリア機能多様性を解析し、そのデータを基盤としてミトコンドリアプロファイルを操作することで老化抑制をすることにある。昨年度は、老化造血幹細胞におけるミトコンドリア鉄動態の変動をフローサイトメトリーやイメージングで解析し、長期骨髄再構築能、赤血球分化能等の幹細胞能解析、遺伝子発現解析などで検証した。本研究により、造血幹細胞老化におけるミトコンドリア機能変動を明らかにし、それを基盤にした新たなミトコンドリア標的療法の創薬を目指し、様々な疾患の病態解明と老化抑制から健康維持増進を目指したい。