プロテオスタシスに関わるUPSやオートファジー機能は加齢に伴い低下し、加齢性記憶低下や神経変性疾患の原因となる。しかし、この様なプロテオスタシスの加齢による破綻が、どのように神経細胞の機能や神経回路を破綻して学習・記憶能を低下させるのか、そのメカニズムは明らかでない。さらに、栄養状況が体内のどの組織で感知され、脳内のオートファジー機能を制御し、記憶低下に繋がっているのか明らかでない。本研究では、老化に伴う記憶低下を短期間で容易に評価できるショウジョウバエをモデルとして、加齢によるプロテオスタシス破綻に伴う記憶低下機構の解明とそれを制御する栄養状況の同定を目指す。
研究開発項目１　加齢によるプロテオスタシス破綻に伴う記憶低下機構の解明
高脂肪食摂取個体や老化個体の脳神経細胞内でオートファジー基質であるp62の蓄積が増大していることが観察され、神経系でオートファジー機能が低下していることが示唆された。オートファジーやプロテアソーム活性が低下することでどのような基質が蓄積することが神経機能の低下および記憶低下に繋がるかを明らかにするために、オートファジー及びプロテアソーム活性を低下させた個体のプロテオーム解析を行った。解析の結果、数種類のたんぱく質の蓄積が同定でき、現在どのたんぱく質が神経機能および記憶能の低下に関与しているかを遺伝学的に解析している。
研究開発項目２　記憶能低下・改善作用を有する栄養状況の同定
必須アミノ酸の除去食を一時的に摂取させた個体のRNAseq解析を行い、特定の必須アミノ酸の感知機構と神経機能向上に関連する遺伝子を抽出した。これらの候補遺伝子群について遺伝学的改変個体で記憶能を測定し、必須アミノ酸の摂取量の改変と記憶能を繋ぐ機構を明らかにしつつある。