【全体概要】
本研究では神経変性疾患に対して選択的オートファジー誘導剤の開発を進めている。主要なテーマとして、SENDA/BPAN疾患に関連するフェリチンおよび神経変性疾患Aに関連するタンパク質凝集体の分解を目指している。今年度、東北大学は代表機関として全てのテーマを推進し、フェリチン結合性化合物およびタンパク質凝集体分解化合物のデザインと合成を行った。自治医科大学はSENDA/BPAN関連の研究を分担し、患者由来細胞を用いたフェリチン結合性化合物の評価系確立と評価を実施した。フェリチン結合化合物の探索を通じて複数の候補化合物を同定し、これらを基にAUTAC化合物の設計・合成を進展させた。
【研究代表者の成果概要】
フェリチンを分解する既知PROTAC化合物の合成を行い、自治医科大学での評価に供した。フェリチン結合部位のデザインに関しては、文献情報を基にした構造最適化を進め、複数の新規AUTAC化合物を合成した。合成した化合物の一部は培地への溶解性に課題があったため、分子設計の改良を行い、溶解性を改善した新規化合物の合成にも成功した。また、新たなフェリチン結合化合物の同定を目指した探索研究も実施し、有望な候補化合物を複数見出すことができた。さらに、神経変性疾患A関連タンパク質凝集体の分解を評価するための定量的かつ再現性の高いELISA法による評価系を構築し、新規化合物の合成展開を進めた。
【研究分担者の成果概要】
SENDA/BPAN患者由来の線維芽細胞を用いた評価系の確立を行った。東北大学から提供されたPROTACsおよび複数のAUTAC化合物について、患者由来細胞におけるフェリチンレベルへの影響を評価した。患者由来細胞は個体差や培養条件による変動が大きいため、評価結果の再現性向上に向けた実験条件の最適化を継続して進めている。また、オートファジー機構の関与を確認するために、リソソーム阻害剤を併用した実験も実施しており、作用機序の解明に向けた検討を行っている。さらに、ミトコンドリア分解を促進するAUTAC化合物についても評価を開始し、ミトコンドリア機能改善効果の検証を進めている。