本研究では、自己免疫疾患病態における病原性記憶B細胞の実態と誘導・維持・活性化の機序、自己寛容破綻の仕組み、ならびに、自己免疫病態への関与を明らかにすることを目指す。今年度は、以下の進展があったので報告する。1) 昨年度に引き続き、全身性エリトマトーデス(SLE)様の自己免疫疾患マウスモデルで増加する病原性記憶B細胞候補のAge-associated B細胞; ABCs)の性状と誘導メカニズム解明の研究を行った。その結果、ABCsが慢性的に自己抗原にさらされた「アナジーB細胞」から分化してできることを世界で初めて発見した。また、その形成と維持には、抗原認識受容体であるBCR （B細胞受容体）を介した持続的な刺激が不可欠であることを明らかにした。加えて、アナジーB細胞に特徴的な遺伝子である「Nr4a1」がABCsへの分化を抑制する役割を持つことが判明した。また、ABCsにおいて恒常的に活性化しているBCRのシグナル伝達経路の重要な分子としてBtkを特定し、その阻害薬を老齢マウスや自己免疫疾患モデルマウスに投与することで、ABCsが選択的に減少し、自己免疫疾患の症状改善にも成功した。さらに、ヒトSLE患者から得たABCsでも同様の結果を得た。これらの知見は、老化と自己免疫の深い関係性を明らかにすると共に、病気の原因となるB細胞をピンポイントで除去することで、自己免疫疾患の病態を根本から改善し、さらに副作用を最小限に抑えた治療法開発につながると期待される。本成果は、2025年4月に、Science Advancesに発表した（Sci. Adv. 11, eadt8199, 2025)。2）1)での論文で用いたBtk阻害剤アカラブルチニブのin vivo投与によるB細胞分化や応答性を検討し、特定のB細胞から産生されるIL-6を抑制することで、敗血症を抑制することを報告した（Front. Immuniol. 2024）3）エピジェネティックメモリーを担うヒストンバリアントH3.3のB細胞分化におけるゲノムワイドの取り込みをChIL-seq技術を用いて検出することに成功した。さらに、H3.3の発現が抗体産生細胞への分化を制御することを実証した(Nat. Commun. 15, 5004, 2024)。本成果は、分担者原田との共同研究である。4) B細胞が抗体産生細胞になるには、TLR刺激のみでは不十分で、I型インターフェロン刺激が必要であることと、その分子メカニズムを明らかにした（PNAS Nexus 2024）5) ABCsに高発現するFcrl5分子のB細胞異所性発現によりB細胞の抗原応答を活性化されること（Int. Immunol. 2024）6)ヒトBCR産生マウスの解析を通じて、本マウスにヒト型自己反応性BCRを有するB細胞が存在することを確認した。