課題全体の研究成果
加齢に伴うミトコンドリア量の制御変容が、心臓や皮膚の臓器老化に繋がること、および加齢に伴うミトコンドリア量減少の分子機構を解明した。また本年度では、老化制御におけるマイトファジーの役割を解析するために、マイトファジー可視化マウスなどの繁殖を行い、栄養制限実験の準備を整えた。介入によるマイトファジー活性の人工的制御が臓器老化へ及ぼす影響を解析するために、開発中のマイトファジー誘導化合物を線虫に投与し、線虫骨格筋でマイトファジー誘導が促進されることを確認した。同時に、この化合物が線虫の運動能などに影響を及ぼさないことも確認した。さらに、栄養制限による心臓老化抵抗性のメカニズムを解明するために、メタボローム解析およびリピドーム解析で得られた変動分子について、プロテオーム解析の結果と照合して連関する可能性の分子の絞り込みを行った。また、ミトコンドリアの機能やエネルギー代謝の評価において重要となるアデノシンヌクレオチド（ATP、ADP、AMP）やペントースリン酸経路の代謝物（グルコース-6-リン酸など）を安定的に分析可能なイオンクロマトグラフシステムを新たに立上げた。
研究開発代表者の研究成果
本年度では、心臓のミトコンドリア量減少の分子機構として、心筋細胞において加齢に伴いDNA損傷応答活性化に関わるHINT1タンパク質が増加すること、HINT1がBAFクロマチンリモデリング複合体との相互作用を介してエピゲノム制御を変容させ、ミトコンドリア生合成促進因子TFAMの発現低下とこれに伴うミトコンドリア生合成低下を引き起こすことを解明した。さらに、カロリー制限飼育を行うことで加齢に伴う心筋のHINT1を介したミトコンドリア生合成低下が抑制され、心臓老化抑制に繋がることも解明した。また、皮膚組織（表皮）においても、加齢に伴うミトコンドリア量の減少が、脱毛、毛包の減少、毛の再生や創傷治癒の不良などの老化表現型出現と連関することを解明した。さらに、表皮特異的TFAM欠損マウスでは、高齢マウスで観察された表皮の老化表現型が、通常観察されない中年で出現し、さらに肥満を呈することも明らかとなった。以上より、ミトコンドリア量の減少は、皮膚老化の原因となるだけでなく、表皮細胞におけるミトコンドリア機能不全が、加齢に伴う全身性の代謝変容に繋がることが示唆された。