本研究開発では、抗菌薬寛容性細胞"パーシスター"の分子機構解明と抗感染症薬化合物研究を組み合わせることで、新規抗感染症薬の基礎となる化合物の創出を目指している。
まず、病院環境で排除されず持続的に検出されるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の定着機構について研究を進めてきた。MRSAは病原性発現に必須であるAgrシステムを発現するクローンからエピゲノム進化することによって、遺伝子変異に依存しないAgrシステムを抑制するサブクローンが病院内でアウトブレイクを引き起こすことを示した。このMRSA系統は抗生物質耐性プラスミドの獲得、宿主免疫からの逃避、ゲノムメチル化を起こすことで病院環境に適応している。この知見が病院環境での持続的な病原体定着と新たな創薬基盤に重要であることを論文発表した。一方、この形質を獲得するMRSA患者を効果的に治療するためには、どのような創薬ターゲットを選択するかが重要である。Agrシステムの抑制はMRSAの排除に有効であると考え、Agr阻害活性を向上させるべく化合物の合成展開を行った。そして、スクリーニングヒットした化合物の置換基を変換することで、標的タンパク質との相互作用を安定化させることが分子動力学シミュレーションなどから明らかとなった。
次に、グラム陰性菌に対して効果のある天然化合物の解析を行い、カルバペネムとの併用でグラム陰性菌株の生菌数を減少させる化合物Yの分子機構を検証した。さらに、化合物Yの側鎖との相互作用が示唆された酵素のアミノ酸置換体を構築した。サルモネラの酵素欠失株に酵素を発現するプラスミドを導入した時には化合物Yの併用効果が見られたが、変異させた酵素発現プラスミドを導入した株では化合物Yの併用効果は著しく減弱した。このことから、化合物Yと標的酵素の直接の相互作用が併用効果に重要であることが強く示唆された。また、化合物Yは、ノルフロキサシン系抗菌薬との併用でも、グラム陰性菌の生菌数を減少させることが明らかとなった。サルモネラ持続感染モデルに抗菌薬単独、または抗菌薬と化合物Yを併用投与した際に、化合物Yの併用で菌数の減少傾向が見られた。しかし、さらに2倍量の化合物Y投与では毒性がみられたため、in vivo実験は化合物Yの類似化合物で検討することに決定した。