門松のグループではマウス脳発達段階で抽出したシナプトソーム画分を用いた糖ペプチド解析結果を用い、糖鎖構造の変化を網羅的に探索する解析手法を構築した。またこの手法を用い、脳の発達に伴い糖鎖構造が大きく変化する分子と、その変動糖鎖構造の抽出に成功した。更にこの手法を水報酬学習を行った22q11.2欠失型マウスおよび野生型マウスの比較に応用し、大きく変動している糖鎖構造を明らかにした。
分担者和氣のグループでは、学習過程での糖鎖変化を抽出し、神経回路活動の可塑性と結びつけ、これらの相関関係を同一個体で検証する。また、これらの変化が精神疾患でどのように損なわれるのかを検証する。本年度は、精神疾患発症のリスクゲノムバリアントを有する22q11.2欠失マウスを用いて運動学習過程における、神経細胞を2光子顕微鏡で可視化し、神経回路活動の可塑的変化と学習の達成率との相関を解析し、野生型マウスと比較した。野生型マウスでは運動学習の過程で神経回路活動の活動変化が誘導され学習の達成率と正の相関が認められた、一方で、22q11.2欠失マウスでは神経回路活動の活動変化が損なわれ、学習の達成率も顕著に低い結果が得られた。さらに、学習後の野生型および22q11.2欠失マウスから脳サンプルを採取し、糖鎖変化を門松Gと共同で進め、学習過程で生じる特徴的な糖鎖変化を抽出した。
尾崎のグループでは精神疾患患者を対象に全ゲノムシークエンス解析を実施した結果、知的発達症＋てんかん性精神障害と診断された同胞2名において、糖鎖関連遺伝子ALG6遺伝子の病的バリアントを同定し、気分変動、問題行動等の臨床的特徴を見出した。糖鎖かつ精神疾患関連遺伝子であるVPS13B欠失アイソジェニックiPS細胞、及び22q11.2欠失患者iPS細胞から誘導した神経細胞における糖鎖修飾変化を見出した。また、22q11.2欠失モデルマウス及び野生型マウス脳を対象とした空間トランスクリプトーム解析により、特定脳領域における糖鎖遺伝子発現低下を同定した。