Lenacapavir (LEN) はHIV-1カプシド (capsid:CA) の機能を阻害する長期作用型治療薬である。長期にわたりLENを活用できるように、LEN耐性獲得とLEN作用に関する学術的な情報を取得する目的で本研究を進めている。本年度は、３つの重要な知見が得られた。１つ目は、LEN耐性獲得症例で検出されたウイルスを解析した結果、LEN耐性獲得には２つのルートがあることが判明した。単一の耐性関連変異(drug resistance mutation: DRM)により耐性化するルートとは異なり、DRMが蓄積する（組合せDRM）ことにより耐性度が上昇するルート（本症例ウイルス）があることが判明した。通常、LENに対するDRMはウイルス増殖能を低下（fitness loss）するため、伝播性LEN耐性ウイルスの出現は楽観視されていた。しかし、組合せDRMをもつHIV-1ではfitness lossが生じず、安定した遺伝形質を有する耐性パターンであることを初めて見出した（岩谷、齊藤）。今後は、LEN治療における服薬管理と薬剤耐性検査、全世界的な疫学的遺伝子モニタリングが極めて重要である。２つ目は、LEN薬剤耐性検査を進めるために、Nanopore Sequencing技術を用いたHIV-1遺伝子近全長配列解析と薬剤耐性遺伝子検査のシステムを構築し、学術論文にて報告した(Scientific Reports 2024)（岩谷、大出）。この手法により、人工合成遺伝子を用いた組換え型ウイルスを活用してin vitroでLEN耐性出現へのgenetic barrierとの関連性について解析を実施した（岩谷、齊藤）。今後、non-Bサブタイプで多く検出されるminor DRMの意義について精査解析を急ぐ必要がある。さらに、LENによる第二の抗ウイルス作用機序を探索すべく研究を進めた。その結果、第二の作用点はウイルス感染後期過程（ウイルス産生時）であり、電子顕微鏡、および新技術である超微量分子量分布測定装置を用いたウイルス粒子の形態解析により、LENがGag 集合阻害と粒子形成異常をことに引き起こすことにより抗ウイルス効果を示すことを明らかにした。この阻害効果は、特定のLEN耐性変異によって減弱されることなど、学術的な新知見が得られた。