抗ウイルス剤によるHCV排除・HBV制御が達成される一方で、肝硬変およびその病態である肝線維化を改善させる治療は未だ臨床応用に至っていない。そのため、肝線維化新規治療戦略の創出は社会的なインパクトが高く、本研究課題では、新規肝線維化治療戦略の創出が目的である。肝線維化の主たる原因である肝星細胞は、定常状態の肝臓においては、肝類洞内に静止期状態で存在する。しかし、持続する肝障害下において、肝星細胞は活性化し、筋線維芽細胞へ形質を変える。これら活性化肝星細胞による細胞外マトリックスの盛んな産生の結果、肝線維化をきたす。そのため、肝星細胞は肝線維化治療のターゲット細胞として着目されてきた。近年シングルセルレベル解析が普及し、肝星細胞についても、scRNA-seqによる解析により、より緻密で複雑な活性化機構が明らかとなってきた。 本研究課題では、その活性化機構に則した治療戦略を創出する。既にDLCK1遺伝子が肝星細胞の初期活性化機構に関連することを報告しているが、DCLK1の活性化機構全体への寄与について網羅的解析や遺伝子改変動物を用いた更なる検討を行う。更には、ヒトiPS細胞由来肝星細胞を用いたDLCK1の機能検証も行う。