代謝機能障害関連脂肪肝炎(MASH)は慢性進行性に肝硬変や肝細胞がんに進展するため、MASH段階で病態進展を抑えることが重要であり、特に、多様なMASH症例を層別化し、ハイリスク症例を同定して早期に介入することが求められている。MASHの病態機序として、脂肪蓄積やインスリン抵抗性などの代謝異常と種々の炎症刺激の複雑な相互作用(=免疫代謝)が精力的に研究され、これに基づく治療法が提案されてきたが、神経系の関与についてはほとんど分かっていない。研究代表者は、肝細胞の脂肪滴内におけるコレステロール結晶形成が肝細胞死のトリガーとなること、死細胞残渣とともにコレステロール結晶を貪食したマクロファージにリソソーム障害が生じ、線維化促進形質の獲得につながることを見出してきた。本研究では、交感神経系による肝臓の免疫代謝制御に着目してMASHの新たな病態機序を解明し、診断・治療に応用するための知見を得る。