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肝線維化症例に対する治療薬は未だ存在せずアンメットニーズであり、その開発は急務である。研究代表者および分担者らは2024年度に以下の成果を得た。
(1) 肝星細胞活性化を強力に抑制するmiRNA6848（特許：PCT/JP2022/013322）を、星細胞指向性LNP（特許：PCT/JP2018/022940ほか）に搭載し、四塩化炭素マウス肝線維化モデルおよびSTAMマウスに投与したところ、肝線維化および肝脂肪化の有意改善を確認した。杉山によるscRNA-seq解析で、線維化・脂肪化の要因となるductular reaction由来プロゲニター細胞群の抑制を解明し、これまで未標的であったductular reactionをターゲットとする新規治療法の可能性を示した。さらに、佐藤によりmiRNA運搬効率を向上させた改良型LNPを開発した。
(2) 疋田により慢性肝疾患患者の肝切除検体にscRNA-seqおよびpseudotime解析を実施し、分化終末段階で高老化マーカー発現を示す肝星細胞サブセットを新規同定した。SenMayoスコア高群とは異なる特徴的遺伝子を抽出した。
(3) 活性化肝星細胞特異的表面タンパク質FAPを標的とするCAR-T細胞を樹立し、in vitroでの特異的殺傷効果を確認した。in vivoではFAP陽性細胞にscRNA-seqを行い、M2マクロファージや老化肝細胞にも発現することを示すとともに、one-step CAR-T細胞樹立に向けたHVVリガンドを獲得した。
(4) LNPを用いた肝がん治療抵抗性解除の新規ターゲットを複数同定し、JHEP Reports 2025およびHepatology Research 2024に報告した。