免疫チェックポイント阻害剤（ICI：Immune checkpoint inhibitor）の普及に伴い、がんの生命予後の改善が認められるようになった。肝細胞がん（HCC）では、アテゾリズマブ（抗PD-L1）＋ベバシズマブ（抗VEGF抗体）に加えて、直近ではデュルバルマブ（抗PD-L1）＋トレメリムマブ（抗CTLA-4抗体）が使用され、生命予後の延長が期待される。しかし、ICIの奏効率は未だ20-30％程度であり、更なる治療効果の改善が望まれている。申請者らは、HCC150症例の手術検体の網羅的遺伝子発現解析から、がん局所へのT細胞浸潤を制御する因子として「GeneX」を同定した。本研究では、GeneXが主要免疫応答に与える影響を評価した。
GeneX KO肝がん細胞を作成してマウスへの移植実験をおこなったところ、野生型腫瘍と比較しGeneX KO腫瘍ではCD4・CD8 T細胞、B細胞、樹状細胞の有意な浸潤増加が認められ、抗PD-1抗体によるICI治療効果が著しく改善された。腫瘍組織のメタボローム解析から、GeneX KOの腫瘍微小環境中ではグルタミンをはじめとするアミノ酸濃度が有意に上昇していることが明らかになった。RNA-seqやWB解析から、グルタミントランスポーターとその転写制御因子であるATF4の発現がGeneX KO腫瘍において顕著に低下していることが明らかになった。興味深いことに、栄養枯渇状態やERストレス応答に伴って誘導されるATF4は、核内においてGeneXと相互作用し、ユビキチン-プロテアソーム系による分解から逃れることでグルタミントランスポーターの転写を促進している可能性が示唆された。