課題詳細 | AMEDfind

研究課題情報

課題管理番号

25fk0210132h0003

統合プロジェクト（三期）

感染症プロジェクト

統合プロジェクト（二期）

疾患基礎研究プロジェクト<第二期>

事業名

肝炎等克服実用化研究事業

タグ（2025）

研究開発目的：基礎医学研究

研究の性格：疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>

研究モダリティ： in vivo－齧歯類

ICD-10大分類：感染症および寄生虫症

対象疾患領域：感染症 , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 老年医学・認知症 , 難病 , その他

特記的事項：国際共同研究 , 病原体の研究

補足確認：予防・保健 , 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>

タグ（2024）

研究開発目的：基礎医学研究

研究の性格：疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>

研究モダリティ：その他

ICD-10大分類：消化器系の疾患

対象疾患領域：感染症 , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 難病

特記的事項：国際共同研究 , 病原体の研究

補足確認：予防・保健 , 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>

タグ（2023）

研究開発目的：基礎医学研究

研究の性格：疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>

研究モダリティ：その他

ICD-10大分類：感染症および寄生虫症

対象疾患領域：感染症 , 難病

特記的事項：病原体の研究

補足確認：予防・保健 , 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>

代表研究機関

国立大学法人新潟大学

研究代表者

(2025) 神田達郎, 国立大学法人新潟大学, 医歯学総合病院魚沼地域医療教育センター・特任教授

(2024) 神田達郎, 国立大学法人新潟大学, 医歯学総合病院魚沼地域医療教育センター・特任教授

(2023) 神田達郎, 学校法人日本大学, 医学部・准教授

研究期間

2023年度 - 2025年度

課題への総配分額

82,500 千円

研究概要（2025）

衛生環境改善に伴い、A型肝炎ウイルス(HAV)抗体保有率が低下しHAVに対する感受性者の割合が増加している。重症化リスクの高い高齢者でも感受性者が増加しており、その対策は非常に重要である。一方、免疫抑制剤や抗がん剤を使用する機会が増加しているが、免疫抑制剤や抗がん剤がHAV増殖に与える影響は不明である。HAV増殖機構におけるエピジェネティクス制御の関与も不明であり、これを同定することで、A型肝炎重症化機序解明やそれらを克服する薬剤を見出すことが可能である。また、安価で薬効評価に有用なHAV感染モデルマウスの作製が、より有効な薬剤開発に結び付く可能性がある。本研究では免疫抑制剤や抗がん剤がHAV増殖に与える影響を明らかにし、HAV増殖抑制へのエピジェネティクス制御の関与の評価およびHAV感染モデルマウスの作製と各種抗HAV候補薬剤の検証評価を行う。科学的成果やエビデンスに基づく経口感染肝炎ウイルスに関する病態、診断、予防、重症化阻止、治療に関するアルゴリズム・方針を作成し、世界に発信することで医療分野および社会に貢献する。

研究概要（2024）

研究概要（2023）

研究成果情報

2024

2023

成果の概要

1. HAV感染肝細胞Xenograftモデルを用いてMasitinib経口投与がHAV増殖に与える影響を確認した。In vitroで、酢酸亜鉛や細胞外小胞生成阻害剤がHAV増殖抑制効果をもつことを確認した。
2. E型肝炎ガイドラインを作成し日本肝臓学会英文誌Hepatology Researchに発表、Open Access化した。
3. HAV感染既往細胞のConditioned MediumがHAV増殖抑制効果をもつことを明らかにした。
4. １回感染性HAV粒子は従来の不活化粒子と同様の抗原性を有し、病原性のない代替抗原として、次世代ワクチン開発に繋がることを確認した。
5. PLC/PRF/5細胞から増殖許容性の異なるクローン化細胞を樹立し、HEV複製に対する細胞許容性に寄与する宿主因子を複数同定した。それらはHEVの感染初期過程や複製などに関与する。
6. 3種類のHEVレポーターシステムを駆使し、抗ウイルス薬ライブラリ(800種)から7種の抗HEV候補薬をスクリーニングした。長期細胞培養系を用いて有効性と細胞毒性を検証した。
7. 養豚場内の糞便から高頻度にHEVが検出され、その塩基配列はE型肝炎患者やHEV-NAT陽性献血者のHEVと高い類似性を示した。市販豚肉から看過できない頻度でHEV RNAが検出された。
8. 2価ワクチン(HEV-3_VLPとratHEV_VLP)を量産し、免疫原性を確認した。
9. 4型HEVのブタ同居感染実験により、3型HEVウイルス様粒子ワクチンの有効性を食肉供用時期に相当する7か月齢までのブタで検討した。2～3週齢で初回ワクチン接種を開始、その後16～20週齢までに2～3回の追加接種を行うプログラムが、28週齢までのHEV感染防御に有効である。
10. HIV感染者のうち性感染症であるHBVあるいは梅毒に感染・罹患したのはHA抗体陽性例110名中88名（80％）、HA抗体陰性例441名中310名（70％）であった。
11. HEV-3kよりHEV3-b, HEV-3e, HEV-3fは効率良くスナネズミに感染し、HEV-3の動物モデルとしての可能性が示唆された。日本のイノシシはHEV-3bに曝露されている事が確認された。PLC/PRF/5 細胞を用いたイノシシ由来のHEV-3b株の分離が成功し、今後HEV-3bの研究に有用である。

学会誌・雑誌等における論文一覧

1. Kanda T, Sasaki-Tanaka R, Terai S. Liver Diseases: From Bench to Bedside. Int J Mol Sci. 2024 May 17;25(10):5454. doi: 10.3390/ijms25105454. PMID: 38791491

2. Kanda T, Li TC, Takahashi M, Nagashima S, Primadharsini PP, Kunita S, Sasaki-Tanaka R, Inoue J, Tsuchiya A, Nakamoto S, Abe R, Fujiwara K, Yokosuka O, Suzuki R, Ishii K, Yotsuyanagi H, Okamoto H; AMED HAV and HEV Study Group. Recent advances in hepatitis E virus research and the Japanese clinical practice guidelines for hepatitis E virus infection. Hepatol Res. 2024 Aug;54(8):1-30. doi: 10.1111/hepr.14062. PMID: 38874115

3. Kanda T, Sasaki-Tanaka R, Yokoo T, Hayashi K, Kamimura H, Tsuchiya A, Terai S. Cholestasis in hepatitis E virus infection. World J Hepatol. (In press)

4. 神田達郎. A型肝炎について. 新潟県医師会報 2024; 895(10): 2-7.

5. Nagashima S, Primadharsini PP, Takahashi M, Nishiyama T, Murata K, Okamoto H. Role of Rab13, Protein Kinase A, and Zonula Occludens-1 in Hepatitis E Virus Entry and Cell-to-Cell Spread: Comparative Analysis of Quasi-Enveloped and Non-Enveloped Forms. Pathogens. 2024 Dec 20;13(12):1130. Doi: 10.3390/pathogens13121130. PMID: 39770389.

6. Kobayashi T, Takahashi M, Ohta S, Hoshino Y, Yamada K, Jirintai S, Primadharsini PP, Nagashima S, Murata K, Okamoto H. Production and Characterization of Self-Assembled Virus-like Particles Comprising Capsid Proteins from Genotypes 3 and 4 Hepatitis E Virus (HEV) and Rabbit HEV Expressed in Escherichia coli. Viruses. 2024 Aug 31;16(9):1400. doi: 10.3390/v16091400. PMID: 39339876.

7. Takahashi M, Nishizawa T, Nishizono A, Kawakami M, Sato Y, Kawakami K, Irokawa M, Tamaru T, Miyazaki S, Shimada M, Ozaki H, Primadharsini PP, Nagashima S, Murata K, Okamoto H. Recent decline in hepatitis E virus prevalence among wild boars in Japan: Probably due to countermeasures implemented in response to outbreaks of classical swine fever virus infection. Virus Res. 2024 Oct;348:199438. doi: 10.1016/j.virusres.2024.199438. PMID: 39013518.

8. Primadharsini PP, Takahashi M, Nishizawa T, Sato Y, Nagashima S, Murata K, Okamoto H. The Full-Genome Analysis and Generation of an Infectious cDNA Clone of a Genotype 6 Hepatitis E Virus Variant Obtained from a Japanese Wild Boar: In Vitro Cultivation in Human Cell Lines. Viruses. 2024 May 24;16(6):842. doi:10.3390/v16060842. PMID: 38932135.

9. TC Li, Y Sakai, Y Ami, Y Suzaki, M Isogawa. Strain- and Subtype-Specific Replication of Genotype 3 Hepatitis E Viruses in Mongolian Gerbils. Viruses. 2024. Oct 12;16(10):1605. doi: 10.3390/v16101605.

10. Zhang W, Doan YH, Li TC. Detection and isolation of genotype 3 subtype b hepatitis E virus from wild boars in Japan. J Vet Med Sci. 2024 May 6; 86 (5): 524-528. doi: 10.1292/jvms.23-0478. Epub 2024 Mar 29.PMID: 38556348

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

1. 本邦におけるA型肝炎診療の問題点とその対策: AMED HAV/HEV Study Group, 神田達郎, 佐々木玲奈, 岡本宏明, 第60回日本肝臓学会総会パネルデイスカッション3-4, 2024/6/14, 熊本市, 国内, 口頭.

国内 / 口頭

2. In Vitroおよびin vivoモデルを用いたA型肝炎ウイルスに対する創薬研究, 佐々木玲奈, 神田達郎, 岡本宏明, 第60回日本肝臓学会総会パネルデイスカッション6-6, 2024/6/14, 熊本市, 国内, 口頭.

国内 / 口頭

3. 最近の経口ウイルス肝炎について, 神田達郎, 第14回首都圏Liver Forum, 2024/10/5, 東京, 国内, 招待口頭.

国内 /

4. ウイルス肝炎治療の最前線, 神田達郎, Hepatology Seminar in Ueda, 2024/10/12, 上田市, 国内, 招待口演.

国内 /

5. HAV感染雄マウスXenograftモデルを用いた抗HAV薬剤開発, 佐々木（田中）玲奈, 神田達郎, 寺井崇二, 第28回日本肝臓学会大会 (ワークショップ5 肝臓・消化器領域における新興・再興感染症), 2024/10/31, 神戸市, 国内, 口頭

国内 / 口頭

6. Tatsuo Kanda, Reina Sasaki-Tanaka, Hiroyuki Abe, Naruhiro Kimura, Masaki Mito, Moeno Sugita, Yoshihisa Arao, Satoshi Abe, Akira Sakamaki, Hiroteru Kamimura, Kazunao Hayashi, Takeshi Yokoo, Kenya Kamimura, Atsunori Tsuchiya, Takeshi Suda, Hiroaki Okamoto, Shuji Terai, Zinc acetate inhibits hepatitis A virus replication in vitro, The Liver Meeting (TLM) 2024 – AASLD, 2024/11/15, San Diego, CA, USA, 国外, ポスター.

国外 / ポスター

7. R, Sasaki-Tanaka, T. Kanda, H. Abe, L. Yawen, J. An, T. Yoshida, Y. Watanabe, N. Kimura, K. Hayashi, T. Yokoo, A. Sakamaki, H. Kamimura, A. Tsuchiya, H. Okamoto, S. Terai, Establishment of BALB/cAJcl-nu/nu Mice Xenograft Model and Drug Screening Platform for Acute Hepatitis A, The Liver Meeting (TLM) 2024 – AASLD, 2024/11/15, San Diego, CA, USA, 国外, ポスター.

国外 / ポスター

8. 神田達郎, 佐々木玲奈, 寺井崇二, 酢酸亜鉛によるA型肝炎ウイルス増殖抑制効果の検討, 第45回日本肝臓学会東部会（パネルディスカッション 2 急性肝不全・ACLFの現状と課題）, 2024/12/6, 仙台市, 国内, 口頭.

国内 / 口頭

9. 神田達郎, ウイルス肝炎～最近の話題: A型からE型まで～ [C型肝炎治療を含む], 十日町市中魚沼郡医師会学術講演会 (ラポート十日町), 2024/12/17, 十日町市, 国内, 招待口演.

国内 /

10. Kanda T, Sasaki-Tanaka R, Terai S, Zinc compounds could suppress hepatitis A virus replication, APASL 2025 Beijing, 2025/03/26-2025/03/30, Beijing, China, 国外, ポスター.

国外 / ポスター

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み