肝硬変症に対するリハビリテーション医療の確立、筋肉再生―肝臓修復機構の解析を通じた新たなバイオマーカーの探索
研究課題情報
- 課題管理番号
- 25fk0210128h0003
- 統合プロジェクト(三期)
感染症プロジェクト
- 統合プロジェクト(二期)
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 事業名
肝炎等克服実用化研究事業
- タグ(2025)
研究開発目的: 診断に関する研究
研究の性格: 体外診断薬開発
研究モダリティ: その他
開発フェーズ: 臨床研究
ICD-10大分類: 消化器系の疾患
対象疾患領域: 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , がん , 精神・神経疾患 , 老年医学・認知症
補足確認: 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2024)
研究開発目的: 診断に関する研究
研究の性格: 体外診断薬開発
研究モダリティ: その他
開発フェーズ: 臨床研究
ICD-10大分類: 消化器系の疾患
対象疾患領域: 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , がん , 精神・神経疾患 , 老年医学・認知症
補足確認: 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2023)
研究開発目的: 診断に関する研究
研究の性格: 体外診断薬開発
研究モダリティ: その他
開発フェーズ: 臨床研究
ICD-10大分類: 消化器系の疾患
対象疾患領域: 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , がん , 精神・神経疾患 , 老年医学・認知症
補足確認: 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- 代表研究機関
- 国立大学法人新潟大学
- 研究代表者
(2025) 寺井崇二, 国立大学法人新潟大学, 大学院医歯学総合研究科・教授
(2024) 寺井崇二, 国立大学法人新潟大学, 大学院医歯学総合研究科・教授
(2023) 寺井崇二, 国立大学法人新潟大学, 大学院医歯学総合研究科・教授
- 研究期間
- 2023年度 - 2025年度
- 課題への総配分額
- 70,200 千円
- 研究概要(2025)
- 肝硬変症が進行するとサルコペニアが合併し、その進行は、肝硬変症患者の予後に関わる。我々は、間葉系幹細胞、細胞外小胞を投与することで、肝線維化改善、再生誘導の基礎、臨床研究を行ってきた。一方、心臓領域では心臓リハビリテーション、腎臓領域では腎臓リハビリテーションが、基礎、臨床の研究成果として、運動療法を通じての、疾患再発率の低下や機能改善効果を示すことができ、また医療費の削減効果も実証されている。本研究での基盤となる機序は、筋肉の再生を通じてでる因子を通じて、肝機能を再生させる可能を示すことである。
- 研究概要(2024)
- 肝硬変症が進行するとサルコペニアが合併し、その進行は、肝硬変症患者の予後に関わる。我々は、間葉系幹細胞、細胞外小胞を投与することで、肝線維化改善、再生誘導の基礎、臨床研究を行ってきた。一方、心臓領域では心臓リハビリテーション、腎臓領域では腎臓リハビリテーションが、基礎、臨床の研究成果として、運動療法を通じての、疾患再発率の低下や機能改善効果を示すことができ、また医療費の削減効果も実証されている。本研究での基盤となる機序は、筋肉の再生を通じてでる因子を通じて、肝機能を再生させる可能を示すことである。
- 研究概要(2023)
- 肝硬変症が進行するとサルコペニアが合併し、その進行は、肝硬変症患者の予後に関わる。我々は、間葉系幹細胞、細胞外小胞を投与することで、肝線維化改善、再生誘導の基礎、臨床研究を行ってきた。一方、心臓領域では心臓リハビリテーション、腎臓領域では腎臓リハビリテーションが、基礎、臨床の研究成果として、運動療法を通じての、疾患再発率の低下や機能改善効果を示すことができ、また医療費の削減効果も実証されている。本研究での基盤となる機序は、筋肉の再生を通じてでる因子を通じて、肝機能を再生させる可能を示すことである。
研究成果情報
2024
2023
成果の概要
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慢性肝疾患患者では就労や健康上の制約から運動不足が顕著で、特にアルコール性肝硬変では骨格筋減少率が高い。国際標準化身体活動質問票(IPAQ・GPAQ)および Liver Frailty Index(LFI)を用いた横断研究(20例)では、身体活動量低下と骨格筋量減少、長時間座位とフレイルの関連が明らかになった。さらに、ヘモグロビン(Hb)はサルコペニアの簡便な診断指標となり得、アルコール性肝硬変ではHbと高感度エンドトキシン測定の併用により診断能が向上した。
臨床面では、45例を登録した肝臓リハビリテーション介入試験から、運動療法が肝性脳症の改善とサルコペニア抑制に寄与し得ること、ならびに安全性を裏付けるデータが蓄積されつつある。また非代償性肝硬変10例に対する短期運動プログラムでも忍容性と有効性が確認された。
基礎研究では、老化促進モデルマウスを用いたNASH肝硬変サルコペニアモデルを樹立し、運動介入の効果を詳細解析したが、体重・筋力・肝および骨格筋組織所見、血清マイオカイン網羅解析のいずれも有意差を示さず、病態改善機序の解明にはさらなる検討が必要となった。一方、別系統のサルコペニア動物モデルでは、GLP-1受容体作動薬単独、あるいはインスリン様成長因子-1(IGF-1)とアンギオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)の併用投与により、ユビキチン-プロテアソーム系蛋白分解抑制とmTOR経路活性化を通じて骨格筋萎縮が有意に抑制された。
各施設は測定・介入法の標準化、運動アドヒアランス解析、臨床研究プロトコール策定に関する文献レビューを共同で実施し、成果を学会発表および論文投稿へと展開している。
臨床面では、45例を登録した肝臓リハビリテーション介入試験から、運動療法が肝性脳症の改善とサルコペニア抑制に寄与し得ること、ならびに安全性を裏付けるデータが蓄積されつつある。また非代償性肝硬変10例に対する短期運動プログラムでも忍容性と有効性が確認された。
基礎研究では、老化促進モデルマウスを用いたNASH肝硬変サルコペニアモデルを樹立し、運動介入の効果を詳細解析したが、体重・筋力・肝および骨格筋組織所見、血清マイオカイン網羅解析のいずれも有意差を示さず、病態改善機序の解明にはさらなる検討が必要となった。一方、別系統のサルコペニア動物モデルでは、GLP-1受容体作動薬単独、あるいはインスリン様成長因子-1(IGF-1)とアンギオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)の併用投与により、ユビキチン-プロテアソーム系蛋白分解抑制とmTOR経路活性化を通じて骨格筋萎縮が有意に抑制された。
各施設は測定・介入法の標準化、運動アドヒアランス解析、臨床研究プロトコール策定に関する文献レビューを共同で実施し、成果を学会発表および論文投稿へと展開している。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. 肝硬変治療介入のための栄養評価指標としてのアルブミンの意義 浪崎 正, 吉治 仁志 医学のあゆみ(2025.01)292巻3号 Page219-222
2. 第5章|疾患・病態とフレイル・ロコモ 3 肝臓疾患(がんを除く)とフレイル・ロコモ 寺井崇二,上村博輝 日本医学会連合 領域横断的連携活動事業(TEAM事業)「フレイル・ロコモ対策会議」 発行日: 2024年08月14日 ISBN: 978-4-7849-2385-4
3. 神谷 俊次, 中野 暖, 服部 優依, 永松 あゆ, 戸次 鎮宗, 佐野 有哉, 天野 恵介, 川口 真知子, 園田 ルミ子, 岡田 晃代, 松瀬 博夫, 川口 巧.リハビリテーション治療によりフレイルが改善したアルコール性非代償性肝硬変の1症例.肝臓, 2024,65, 11,559-565,doi:10.2957/kanzo.65.559.
4. Miwa T, Hanai T, Hayashi I, Hirata S, Nishimura K, Unome S, Nakahata Y, Imai K, Shirakami Y, Suetsugua A, Takai K, Shimizu M. Dysphagia risk evaluated by the Eating Assessment Tool-10 is associated with health-related quality of life in patients with chronic liver disease. Nutrition. 2024,124,112440, doi: 10.1016/j.nut.2024.112440.
5. Hanai T, Nishimura K, Unome S, Miwa T, Nakahata Y, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M. Nutritional counseling improves mortality and prevents hepatic encephalopathy in patients with alcohol-associated liver disease. Hepatol Res. 2024,54,1089-1098, doi: 10.1111/hepr.14053.
6. Miwa T, Utakata Y, Hanai T, Aiba M, Unome S, Imai K, Takai K, Shiraki M, Katsumura N, Shimizu M. Acute kidney injury development is associated with mortality in Japanese patients with cirrhosis: impact of amino acid imbalance. J Gastroenterol. 2024,59,849-857, doi: 10.1007/s00535-024-02126-7.
7. Miwa T, Tajirika S, Imamura N, Adachi M, Horita R, Hanai T, Ng CH, Siddiqui MS, Fukao T, Shimizu M, Yamamoto M. Usefulness of health checkup-based indices in identifying metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. JGH Open. 2024,8,e13110, doi: 10.1002/jgh3.13110.
8. Miwa T, Hanai T, Hirata S, Nishimura K, Sahashi Y, Unome S, Imai K, Shirakami Y, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M. Vitamin D deficiency stratifies the risk of covert and overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a retrospective cohort study. Clin Nutr ESPEN. 2024,63,267-273, doi: 10.1016/j.clnesp.2024.06.055.
9. Hanai T, Nishimura K, Unome S, Miwa T, Nakahata Y, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M. Alcohol-associated liver disease increases the risk of muscle loss and mortality in patients with cirrhosis. J Gastroenterol. 2024,59,932-940, doi: 10.1007/s00535-024-02137-4.
10. Miwa T, Hanai T, Nishimura K, Hirata S, Unome S, Nakahata Y, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M. Nutritional assessment using subjective global assessment identifies energy malnutrition and predicts mortality in patients with liver cirrhosis. Sci Rep. 2025,15,4831, doi: 10.1038/s41598-025-89803-6.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 慢性肝疾患患者における運動習慣とその要因に関する調査, 華井竜徳, 三輪貴生,清水雅仁. 第60回日本肝臓学会総会, 2024/6/13, 熊本, 口頭
国内 / 口頭
2. 肝硬変患者におけるビタミンD欠乏症は不顕性肝性脳症、顕性肝性脳症、予後に関連する, 三輪貴生,華井竜徳,清水雅仁. 第60回日本肝臓学会総会, 2024/6/13, 熊本, 口頭
国内 / 口頭
3. 肝硬変患者における急性腎障害の発症に関連する因子と予後に関する検討:アミノ酸インバランスの重要性, 三輪貴生,歌方有貴,勝村直樹. JDDW2024, 2024/10/31, 神戸, 口演
国内 / 口頭
4. Vitamin D deficiency is associated with covert and overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Takao Miwa, Tatsunori Hanai, Masahito Shimizu. DDW2024, 2024/5/18, Washington D.C., USA. (Poster)
国外 / ポスター
5. Skeletal muscle atrophy is exacerbated in senescence-accelerated mice with steatotic and fibrotic liver. Yohei Shirakami, Hiroyasu Sakai, Daisuke Minowa, Daisuke Taguchi, Toshihide Maeda, Masaya Kubota, Masahito Shimizu. 15th Korea-Japan Cancer Aging Symposium, 2024/11/14, Yangpyeong, Korea(Oral)
国外 / 口頭
6. Steatotic and fibrotic liver-derived TNF-alpha exacerbates skeletal muscle atrophy in senescence-accelerated mice. Yohei Shirakami, Hiroyasu Sakai, Masaya Kubota, Kenji Imai, Takashi Ibuka, Makoto Shiraki, Masahito Shimizu. The Liver Meeting AASLD, 2024/11/15, San Diego, CA, USA.(Poster)
国外 / ポスター
7. Takao Miwa, Yuki Utakata, Tatsunori Hanai, Masashi Aiba, Shinji Unome, Kenji Imai, Koji Takai, Makoto Shiraki, Naoki Katsumura, Masahito Shimizu. Acute kidney injury development is associated with mortality in Japanese patients with cirrhosis: Impact of amino acid imbalance. The Liver Meeting 2024, 2024/11/18, San Diego, CA, USA.(Poster)
国外 / ポスター
8. GLP-1受容体作動薬 (セマグルチド) は糖尿病合併肝硬変マウスにおける骨格筋萎縮を抑制する. 岩井聡始, 鍛治孝祐, 西村典久, 久保貴裕, 友岡文優, 芝本彰彦, 鈴木淳也, 浪崎正, 赤羽たけみ, 吉治仁志. アスティ徳島 2024/5/9, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
9. 肝硬変におけるサルコペニアはヘモグロビン値で診断可能か? 芝本彰彦, 浪崎正, 辻裕樹, 佐藤慎哉, 西村典久, 鍛治孝祐, 瓦谷英人, 赤羽たけみ, 吉治仁志. アスティ徳島 2024/5/9, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
10. 低ヘモグロビン値は肝硬変におけるサルコペニアのリスク因子である. 芝本 彰彦, 浪崎 正, 吉治 仁志 熊本城ホール. 2024/6/13, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. 肝硬変患者の睡眠特性について, 上村博輝,寺井崇二 第110回総会病学会総会,2024/5/10, 国内 口頭
国内
2. 肝硬変患者における経時的な筋量減衰に関わる因子の検討, 第60回肝臓学会総会, 2024/6/13, 三井田秀, 上村博輝, 寺井崇二
不明
3. 高齢肝硬変患者の睡眠障害の特徴 , 第60回肝臓学会総会, 2024/6/13, 三井田秀, 上村博輝, 寺井崇二 以上新潟大学
国内
4. すきま時間で治す脂肪肝,川口巧,第119回 日本消化器病学会 市民公開講座,2024/5/25,国内.
国内
5. 脂肪肝を治す食事と運動のコツ:久留米大学発 肝炎体操とは?,川口巧,久留米大学病院主催 市民公開講座 第24回 健康の広場 脂肪肝を治して人生いきいき,2024/9/25,国内. 以上久留米大学
国内