ウイルス性肝炎の薬剤耐性が及ぼす病態変化及びその治療に関する研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 25fk0210123h0003
- 統合プロジェクト(三期)
感染症プロジェクト
- 統合プロジェクト(二期)
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 事業名
肝炎等克服実用化研究事業
- タグ(2025)
研究開発目的: 治療に関する研究
研究の性格: 医療技術・標準治療法<既存薬等>の確立等につながる研究<診療ガイドライン作成等>
研究モダリティ: 標準治療法<既存薬等>
ICD-10大分類: 消化器系の疾患
対象疾患領域: 感染症 , がん
補足確認: 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2024)
研究開発目的: 診断に関する研究
研究の性格: 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証等を目指す研究
研究モダリティ: 診療ガイドライン
ICD-10大分類: 感染症および寄生虫症
対象疾患領域: 感染症 , がん
特記的事項: 病原体の研究
補足確認: 診断 , 治療
- タグ(2023)
研究開発目的: 診断に関する研究
研究の性格: その他<上記のいずれも該当しない場合>
ICD-10大分類: 感染症および寄生虫症
対象疾患領域: 感染症
特記的事項: 病原体の研究
補足確認: 診断 , 治療
- 代表研究機関
- 日本赤十字社武蔵野赤十字病院
- 研究代表者
(2025) 黒崎雅之, 日本赤十字社武蔵野赤十字病院, 院長
(2024) 黒崎雅之, 日本赤十字社武蔵野赤十字病院, 院長
(2023) 黒崎雅之, 日本赤十字社武蔵野赤十字病院, 副院長
- 研究期間
- 2023年度 - 2025年度
- 課題への総配分額
- 89,690 千円
- 研究概要(2025)
- DAA治療不成功の全国の状況(発生件数、原因薬剤)、再治療の状況を継続的に調査する。DAA治療不成功例の薬剤耐性について、薬剤ごとの特徴、特にGLE/PIB治療不成功例、SOF/VEL治療不成功例の実態を明らかにする。 DAA治療不成功例に対するGLE/PIB再治療、SOF/VEL再治療の実態を把握し、再治療抵抗性の薬剤耐性を明らかとし、薬剤耐性に基づいて再治療効果を予測し、適切な治療薬選択をするための再治療指針を示す。 DAA治療不成功が長期経過、肝予備能や肝発癌・生命予後などに及ぼす病態変化を明らかにする。
- 研究概要(2024)
- DAA治療不成功の全国の状況(発生件数、原因薬剤)、再治療の状況を継続的に調査する。DAA治療不成功例の薬剤耐性について、薬剤ごとの特徴、特にGLE/PIB治療不成功例、SOF/VEL治療不成功例の実態を明らかにする。 DAA治療不成功例に対するGLE/PIB再治療、SOF/VEL再治療の実態を把握し、再治療抵抗性の薬剤耐性を明らかとし、薬剤耐性に基づいて再治療効果を予測し、適切な治療薬選択をするための再治療指針を示す。 DAA治療不成功が長期経過、肝予備能や肝発癌・生命予後などに及ぼす病態変化を明らかにする。
- 研究概要(2023)
- DAA治療不成功例の薬剤耐性について、薬剤ごとの特徴を明らかにする。特に、初回GLE/PIB治療不成功例、初回SOF/VEL治療不成功例、複数回治療不成功例、非代償性肝硬変かつSOF/VEL治療不成功例など、高度・多重耐性の薬剤耐性ウイルス遺伝子変異を有すると推定される症例の実態を明らかにする。インターフェロンフリー治療不成功例に対するGLE/PIB再治療、SOF/VELによる再治療の実態を把握し、再治療抵抗性の薬剤耐性を明らかとし、薬剤耐性に基づいて再治療効果を予測し、適切な治療薬選択をするための再治療指針を示す。DAA治療不成功が長期経過、肝予備能や肝発癌・生命予後などに及ぼす病態変化を明らかにする。
研究成果情報
2024
2023
成果の概要
keyboard_arrow_down
全体研究:DAA治療不成功例の実態としてパンジェノタイプDAAで不成功となった症例の比率が増加し2024年度は62%となった。GLE/PIB初回治療において約1-2%の不成功例が存在し、Genotype1bではその13%にP32delが出現するため、GLE/PIB治療不成功の結果としてP32delが出現する頻度は初回治療例の0.13%-0.26%であった。GLE/PIB初回治療不成功に対する再治療の薬剤選択としては、全国拠点病院では83%がSOF/VEL+RBVであり、再治療成功率は99%であった。今後RBVの供給が停止することを見据え、拠点病院専門医にアンケート調査をおこない、GLE/PIB8週治療の不成功例に対しては、Gneotype2あるいはGenotype1bでもP32del陰性であれば、GLE/PIB12週投与も選択肢となることが、エキスパートオピニオンとして取りまとめられた。個別研究:SVR後新規発がんに関連する因子として、SVR後のγGTPおよび性別は、糖尿病・肥満・飲酒による調整を行っても新規発癌と関連しており、これに関与する遺伝子多型と血中バイオマーカーとの関連を示した(朝比奈)。全国赤十字病院でのダクラタスビル・アスナプレビル治療によるSVR5年以降の発癌に寄与する独立因子は、5年目時点のAlb、AFPが因子であった(藤井)。肝炎医療指標調査では、拠点病院において検査手順の簡略化、周知の徹底などを実施した結果、DAA再治療時RAS検査に関する指標値が改善し、2回目以降のDAA治療前のHCV耐性変異(RAS)検査の実施病院率は平成30年度0.47、令和2年度0.65、令和3年度0.90、令和4年度0.70、令和5年度1.0であり、全拠点病院で実施されていた(考藤)。初回DAA治療でSVRを達成した症例と、DAA治療不成功後に対する再DAA治療でSVRを達成した症例において肝がん発生率および生命予後に差はなかった(疋田)。
次世代シーケンサーを用いたウィルスクロ-ン解析により、DAA治療不成功のウィルス側の要因として、薬剤耐性ウィルスの出現とともに、ウィルスの多様性の増大が関与している可能性が示唆された(丸澤)。75歳以上で、HCC根治後12か月以内にDAA治療をした群は未治療群と比較して、生存期間中央値と無再発期間が有意に改善し、ALBI scoreも改善していた(越智)。全国赤十字病院のコホートでは、SVRにより肝疾患関連死亡の減少だけでなく,非肝疾患関連死亡も減少し、非肝関連合併症の抑止にも寄与していた(玉城)。DAA治療後に体重やBMIの増加を伴うことなく、脂肪肝の有病率は上昇し、さらに脂質異常症の有病率の上昇を伴っていることが明らかとなった(荘)。一分子シークエンスでCore70変異を検討し、Core70変異は一部の症例でHCC既往、HCC新規発癌を認めた(鈴木)。
in vitro のHCV培養系を用いた解析にて、研究班にて明らかとなった薬剤耐性変異の解析を行い薬剤感受性を明らかにした。NORTE Study GroupにおいてDAAs 非著効となった患者さんの血清をもちいて薬剤耐性変異を次世代シークエンサーにて引き続き解析を行った。minimal monitoring の有効性を多施設前向き試験で明らかにした。(荘)
次世代シーケンサーを用いたウィルスクロ-ン解析により、DAA治療不成功のウィルス側の要因として、薬剤耐性ウィルスの出現とともに、ウィルスの多様性の増大が関与している可能性が示唆された(丸澤)。75歳以上で、HCC根治後12か月以内にDAA治療をした群は未治療群と比較して、生存期間中央値と無再発期間が有意に改善し、ALBI scoreも改善していた(越智)。全国赤十字病院のコホートでは、SVRにより肝疾患関連死亡の減少だけでなく,非肝疾患関連死亡も減少し、非肝関連合併症の抑止にも寄与していた(玉城)。DAA治療後に体重やBMIの増加を伴うことなく、脂肪肝の有病率は上昇し、さらに脂質異常症の有病率の上昇を伴っていることが明らかとなった(荘)。一分子シークエンスでCore70変異を検討し、Core70変異は一部の症例でHCC既往、HCC新規発癌を認めた(鈴木)。
in vitro のHCV培養系を用いた解析にて、研究班にて明らかとなった薬剤耐性変異の解析を行い薬剤感受性を明らかにした。NORTE Study GroupにおいてDAAs 非著効となった患者さんの血清をもちいて薬剤耐性変異を次世代シークエンサーにて引き続き解析を行った。minimal monitoring の有効性を多施設前向き試験で明らかにした。(荘)
学会誌・雑誌等における論文一覧
keyboard_arrow_down
1. Shimizu T, Miyoshi M, Kakinuma S, Asahina Y*, Okamoto R, et al. Bile acid–FXR signaling facilitates the long-term maintenance of hepatic characteristics in human iPSC-derived organoids. Cell Rep 2025 in press.
2. Tsuchiya J, Miyoshi M, Kakinuma S, Kawai-Kitahata F, Kamiya A, Shimizu T, Sato A, Watakabe K, TMochida T, Inada K, Kamimae R, Kaneko S, MurakawaM, Nitta S, Nakagawa M, Watanabe M, Asahina Y*, Okamoto. HBV-KMT2B integration drives hepatic oncogenic processes in a human gene-edited iPSC-derived model. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2025; 19(2): 101422. doi: 10.1016/j.jcmgh.2024.101422.
3. Murakawa M, Nakagawa M, Nishimura H, Kaneko S, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Tsuchiya J, Shimizu T, Watakabe K, Mochida T, Inada K, Iizuka Y, Sakai H, Sakurai Y, Sato A, Azuma S, Kawamura T, Maeyashiki C, Kurosaki M, Kusano F, Watanabe H, Kurata H, Karakama Y, Fujiwara T, Nagata Y, Tanaka T, Kakinuma S, Okamoto R, Asahina Y. High Serum Gamma-Glutamyltransferase Level After Hepatitis C Virus Elimination are is a Risk Factor for the Development of Hepatocellular Carcinoma. Hepatol Res 2024 Dec; 54(12): 1128-1138. doi: 10.1111/hepr.14094.
4. Watakabe K, Miyoshi M, Kakinuma S, Sato A, Tsuchiya J, Shimizu T, Mochida T, Inada K, Kaneko S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Nakagawa M, Oshima S, Watanabe M, Ma A, Asahina Y*, Okamoto R. A20 in hepatic stellate cells suppresses chronic hepatitis by inhibiting DCLK1-JNK pathway-dependent chemokines. FASEB Journal 2024 Jul 15; 38(13): e23757. doi: 10.1096/fj.202400109R.
5. Kaneko S, Asahina Y, Murakawa M, Azuma S, Inada K, Mochida T, Watakabe K, Shimizu T, Tsuchiya J, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Takahashi M, Fujioka T, Kishino M, Anzai T, Kakinuma S, Nakagawa M, Okamoto R. Analysis of prognosis and background liver disease in non-advanced hepatocellular carcinoma in two decades. PLoS One 2024 Mar 7;19(3):e0297882. doi: 10.1371/journal.pone.0297882.
6. Kaneko S, Asahina Y, Murakawa M, Ueyama S, Maeyashiki C, Watanabe H, Kusano-Kitazume A, Sato A, Uchidate K, Asakawa T, Watanabe S, Iizuka Y, Shibata I, Oooka S, Karakama Y, Fujii T, Watabe T, Akahoshi K, Tanabe M, Inada K, Mochida T, Watakabe K, Shimizu T, Tsuchiya J, Miyoshi M, Kitahata-Kawai F, Nitta S, Nakagawa M, Kakinuma S, Okamoto R. Prognostic Significance of C-Reactive Protein in Unresectable Hepatocellular Carcinoma treated with Atezolizumab and Bevacizumab. Hepatol Res 2024 Jun;54(6):562-574. doi: 10.1111/hepr.14001.
7. Morita A, Tamaki N, Kobashi H, Mori N, Tsuji K, Takaki S, Hasebe C, Akahane T, Ochi H, Mashiba T, Urawa N, Fujii H, Mitsuda A, Kondo M, Ogawa C, Uchida Y, Narita R, Marusawa H, Kubotsu Y, Matsushita T, Shigeno M, Yoshida H, Tanaka K, Okamoto E, Kasai T, Ishii T, Okada K, Kurosaki M, Izumi N. Effect of treatment periods on efficacy of glecaprevir and pibrentasvir in chronic hepatitis C: A nationwide, prospective, multicenter study. JGH Open 2024;8:e13068.
8. Tamaki N, Takaura K, Higuchi M, Yasui Y, Itakura J, Tsuchiya K, Nakanishi H, Izumi N, Kurosaki M. Enhanced Liver Fibrosis Score for Diagnosing Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis. Diagnostics (Basel) 2024;14 (13):1317. doi: 10.3390/diagnostics14131317..
9. Tada T, Kurosaki M, Toyoda H, Tamaki N, Yasui Y, Nakamura S, Mori N, Tsuji K, Ochi H, Akahane T, Kobashi H, Fujii H, Marusawa H, Kondo M, Urawa N, Yoshida H, Uchida Y, Morita A, Hasebe C, Mitsuda A, Ogawa C, Narita R, Kubotsu Y, Matsushita T, Shigeno M, Okamoto E, Okada K, Kasai T, Ishii T, Nonogi M, Yasuda S, Koshiyama Y, Kumada T, Izumi N. Viral eradication reduces all-cause mortality in patients with chronic hepatitis C virus infection who had received direct-acting antiviral therapy. Liver Int 2024;44:3060-3071.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
keyboard_arrow_down
1. Nakagawa, M; Murakawa, M; Miyoshi, M; Kaneko, S; Tsuchiya, J; Shimizu, T; Watakabe, K; Kakinuma, S; Okamoto, R; Asahina, Y. HIGH GGT LEVELS IS A RISK FACTOR FOR HCC DEVELOPMENT HAVING POTENTIAL TO REFLECT MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION AFTER HCV ERADICATION. AASLD Liver Meeting 2024 San Diego Nov 15-19, 2024. 国際、ポスター.
不明 / ポスター
2. Nobusawa, T; Kaneko, S; Murakawa, M; Inada, K; Mochida, T; Watakabe, K; Shimizu, T; Tsuchiya, J; Miyoshi, M Kawai-Kitahata, F; Nitta, S; Kimura, K; Kishino, M; Tateishi, U; Nakagawa, M; Kakinuma, S; Okamoto, R; Asahina, Y. PROTON DENSITY FAT FRACTION STRATIFIES PROGNOSIS IN LIVER DISEASE WITH ADVANCED FIBROSIS. AASLD Liver Meeting 2024 San Diego Nov 15-19, 2024. 国際、ポスター.
不明 / ポスター
3. Watakabe, K ; Miyoshi, M; Kakinuma, S; Sato, A; Inada, K; Mochida, T; Shimizu, T; Tsuchiya, J; Nobusawa, T; Kaneko, S; Kawai-Kitahata, F; Murakawa, M; Nakagawa, M; Asahina, Y; Okamoto. TNFAIP3 MEDIATES JNK-DEPENDENT CHEMOKINE EXPRESSION IN HEPATIC STELLATE CELLS. AASLD Liver Meeting 2024 San Diego Nov 15-19, 2024. 国際、ポスター.
不明 / ポスター
4. Kaneko, S; Asahina, Y; Murakawa, M ; Ueyama, S; Watanabe, H; Maeyashiki, C; Kitazume, A; Sato, A; Watabe, T; Uchidate, K; Akahoshi, K; Nobusawa, T; Inada, K; Mochida, T; Watakabe, K; Shimizu, T; Tsuchiya, J; Miyoshi, M; Kawai-Kitahata, F; Nitta, S; Nakagawa, M; Kakinuma, S; Okamoto, R. THE ALBUMIN-BILIRUBIN SCORE AS AN INDICATOR OF EFFECTIVE IMMUNOTHERAPY IN ELDERLY PATIENTS WITH UNRESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA. AASLD Liver Meeting 2024 San Diego Nov 15-19, 2024. 国際、ポスター.
不明 / ポスター
5. Tsuchiya, J; Miyoshi, M; Kakinuma, S; Shimizu, T; Watakabe, K ; Mochida, T; Inada, K; Kaneko, S; Kawai-Kitahata, F; Nitta, S; Murakawa, M; Nakagawa, M; Asahina, Y; Okamoto, R. MECHANISM OF HEPATOCARCINOGENESIS DUE TO HEPATITIS B VIRUS GENOME INTEGRATION INTO HOST KMT2B LOCUS. AASLD Liver Meeting 2024 San Diego Nov 15-19, 2024. 国際、ポスター.
不明 / ポスター
6. Nakagawa M, Murakawa M, Miyoshi M, Kaneko S, Kawai-Kitahata F, Nitta F, Kakinuma S, Asahina Y, Okamoto R. Association of metabolic abnormalities with HCC development and survival in CHC patients after SVR. APASL Kyoto. Mar 28, 2024. 国際、口頭.
不明 / 口頭
7. Nakagawa M, Murakawa M, Miyoshi M, Kaneko S, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Kakinuma S, Asahina Y and Okamoto R. Factors associated with HCC development and patients’ survival in patients with an SVR. JSH Single topic conference, 2023. 9. Tokyo. 国際、口頭.
不明 / 口頭
8. Watakabe K, Kaneko S, Asahina Y, Murakawa M, Suzuki T, Hayakaw, Y, Inad, K, Mochida T, Shimizu T, Tsuchiya J, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Takenaka K, Fujii T, Kakinuma S, Nakagawa M, Okamoto R. Portal Hypertension Manifestations of Crohn's Disease. AASLD Liver Meeting, Boston, Nov10-14. 2023. 国外、ポスター.
国外 / ポスター
9. Kaneko S, Murakawa M, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Nakagawa M, Kakinuma S, Okamoto R, Asahina Y. Efficacy and Safety of Immunotherapy for Real-World Elderly Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma in Japan. Asian Pacific Association for the Study of Liver Oncology 2024 2024/09/24 Chiba, JAPAN, 海外,
国外 /
10. Nakagawa M, Murakawa M, Miyoshi M, Kaneko S, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Kakinuma S, Asahina Y, Okamoto R. Factors associated with HCC development and patients’ survival in patients with an SVR. JSH Single topic conference, 2023. 9. Tokyo.国際、口頭.
不明 / 口頭