A型インフルエンザウイルスやSARS-CoV-2に代表される多くの呼吸器感染症において、先行する呼吸器症状に続いて、心筋炎を併発し病態増悪の一因となっている。現在の治療法は主に心不全・不整脈の対症療法であり、その発症機構・要因を理解して制御法を開発することは、呼吸器感染症の重症化予防において必須である。そこで本研究では、季節性A型インフルエンザウイルスとSARS-CoV-2を対象に、心筋炎が発症する分子機構とその宿主要因を明らかにし、病態解明に資する。
　令和6年度では、炎症応答に関連する細胞死経路の鍵分子であるキナーゼAの翻訳後修飾による制御機構の解析を行った。各種翻訳後修飾に対する抗体を用いたProximity ligation assay（PLA）法の結果、野生型マウスの心筋ではキナーゼAがB修飾を受けるのに対し、ミトコンドリアDNA部分欠損マウス（Mitoマウス）を用いたインフルエンザ心筋炎モデルではB修飾が認められなかった。キナーゼAのB修飾は、酵素活性の抑制に関与すると考えられ、インフルエンザウイルスが感染しても、野生型マウスでは炎症性細胞死が抑制されていることが示唆される。今後、構築中のiPS細胞由来心筋細胞を用いた培養細胞系を活用し、詳細な解析を進める予定である。また、感染による全身性炎症との比較実験として、一時的な全身性炎症を誘導できる強い運動負荷をMitoマウスに行ったところ、呼吸能の顕著な低下が観察された。今後、ウイルス感染による全身性炎症との対比を進め、炎症応答と呼吸能制御について、詳細に解析する予定である。
　COVID-19心筋炎の発症はウイルス系統によって異なり、特にオミクロン系統では、デルタ系統等と比較して心筋炎の発症率が低く、浸潤関連細胞内ドメインCの形成効率が低下する。そこで、デルタ系統とオミクロン系統のキメラウイルスを作成し、浸潤関連細胞内ドメインCの活性を制御するウイルス因子の同定を行った。その結果、オミクロン系統のウイルス遺伝子Xをデルタ系統に組換えることで、顕著に浸潤関連細胞内ドメインCの活性化が低下することを見出した。また、ウイルス遺伝子Xは、宿主膜タンパク質Yを介して浸潤関連細胞内ドメインCを制御することも明らかにしており、今後、詳細な分子機構の解析を進める予定である。