治療抵抗性の関節リウマチ（RA）滑膜における真に炎症惹起性のRA滑膜線維芽細胞（SF）・滑膜マクロファージ（STM）サブセットを同定し、その病的相互作用を解明するために、申請者らはこれまでscRNA-seqデータ解析、相対定量プロテオミクス、surfaceome解析により、真に病的なRASFサブセットにおけるマスターレギュレーターや表面マーカー候補を複数同定してきた。本提案では、これら成果を発展させ、真に病的なRASFおよびRASTMサブセットの相互作用の分子機構を解明し、病的RASFサブセットのマスターレギュレーターに対するsiRNA/ASOおよび特異的表面マーカーに対するscFv抗体を搭載した標的型ラクトソーム核酸医薬を開発し、これらの薬効を滑膜組織常在細胞のheterogeneityを保持した新鮮滑膜オルガノイドを用いて評価する。また、生検滑膜を、従来のshort read RNA-seqでは見落とされていた新規転写産物やアイソフォームを含んだ情報が得られるlong read RNA-seqで解析し、真に病的なRASFサブセットを同定していく。Small RNA-seq解析によりRASFの病的サブセットで高発現するmiRNAを同定し、このmiRNAが患者血清中の細胞外小胞中で検出できないか、治療抵抗性でRASFが優位な滑膜表現型予測のためのリキッドバイオプシーの確立を試みる。