アトピー性皮膚炎(AD)のかゆみや湿疹の病因は複雑であり、既存療法に抵抗性の患者が存在する。このため、新たな治療薬が望まれていた。ペリオスチンはαVβ3インテグリンを介して細胞を活性化するマトリセルラータンパク質である。我々は、αVβ3インテグリン阻害剤により、ADモデルマウスにおけるペリオスチン介在性のかゆみと湿疹が著明に改善されることを見出した。本研究では、ペリオスチンシグナルの阻害を基盤とした新規AD治療薬の開発を目的としている。具体的には、①13種類の既知αVβ3インテグリン阻害剤から最適な候補物の選別、②第I相試験に必要な非臨床試験の推進、③外用剤化の検討と製造法の最適化の検討を実施する。
令和6年度は、研究計画に沿って、令和5年度にADマウスモデルであるFADSマウスへの腹腔内単回投与によるスクリーニング試験の結果、in vitroではペリオスチンとαVβ3インテグリンとの結合を強く阻害するにも関わらず、 FADSマウスにおけるかゆみ行動の抑制効果が必ずしも相関しない化合物があることを見出した。さらに、投与経路の変更によって、FADSマウスのかゆみ行動の抑制効果を発揮する化合物があることも分かった。そこで、より良い創薬を目指して、FADSマウス以外の様々なADマウスモデルを用い、複数の投与経路でマウスのかゆみ行動、炎症、皮膚バリア機能に対する阻害効果の検証を進めており、現在までに得られた結果を基に、特許出願を行っている。今後は、阻害剤の作用機序としてのfMRIや電気生理学的な解析などの非臨床POCの取得に向けた追加実験の実施を行うとともに、前臨床試験や候補化合物の最適な合成方法について協力企業と連携しながらCROへの委託も進めていく予定である。