本研究では、関節リウマチ(RA)に特化したコホートを中心に、関西の大学を中心としたANSWERコホート、京都大学のKURAMAコホート、東京女子医科大学のIORRAコホート、日本医科大学、バイオバンクジャパンのデータを解析する。第二年度は各コホートのデータ整理とデータ集約化に向けた環境構築(倫理委員会申請や修正含む)、遺伝データの拡張を継続して行っている。各コホートにおける取得している臨床情報の整理、共通して取れる情報、共通して臨床情報を取れる現実的な体制の構築を行い、データの拡充を行っている。IORRAコホートから約1000名の臨床情報を取得、ANSWERからも約2800名の臨床情報を受領し, KURAMAからも受領予定である。新規のゲノムデータの作成のためにアレイタイピングとシーケンスを継続して行っている。
RAの遺伝疫学的研究は、疾患数を大きくするため疾患の有無のラベルだけで解析されることが多かった。この手法は有効ではあるが、発症と進展の関連の強さは多型によるため、進展のデータを最大化したデータセットの構築が望ましく、そのデータセットに多層的なデータを統合することによって、将来的なRA発症後の進展様式(副作用の発症、治療反応性など)のモデル化に大きく役立つと考えられる。
さまざまな観点から解析を進めた。先天的多型、後天的多型とRAとの関係においても解析を進めた。日本人の全ゲノムシーケンスデータを鋳型に大規模アレイデータから稀な多型を精度よく推定し、複雑形質に関わる稀な原因多型(日本人特異的なものを含む)を多数同定した。その中で、造血細胞の増殖や分化に関わる受容体型チロシンキナーゼタンパクFLT3をコードする遺伝子領域における日本人特異的なスプライス多型がRAに関わることを見出し、論文化を行った(Koyama et al, Nat Genet 2024)。また、後天的多型では、男性のY染色体喪失モザイク(mLOY)が高齢発症のRAと関連することを見出した(高齢発症RAではmLOYが多い)。高齢発症RAは遺伝的要因の関与が低下することが知られており、後天的変化であるmLOYの関連は高齢発症RAの非先天遺伝的要因の影響の相対的な上昇と合致する結果であった。興味深いことに、非高齢発症の関節リウマチではむしろ減少していた。mLOYと高齢発症RAとの関連は遺伝的なリスクと相互作用しており、このことは、先天的遺伝要素と後天的要因の相互作用を示唆している(Uchiyama et al, Ann Rheum Dis 2025)。