慢性心不全は生活習慣病を背景に進行し健康寿命に与えるインパクトは大きいため、分子病理学的機序に基づく予防法・治療法確立が期待される。申請者はこれまで、心筋細胞における持続的なDNA損傷応答(DDR)亢進が心不全発症機序の一つであることを報告してきたが、DDRの抑制によって心不全の改善・発症予防をもたらした治療法は未だ開発されていない。我々はiPS心筋細胞を用いた遺伝子スクリーニングを行い、あるE3リガーゼのノックダウンによって顕著にDNA損傷蓄積およびDDRが亢進することを見出した。本研究ではこの分子に着目して新しい心不全治療法の開発を目指す。実験計画としては心不全モデルマウスを用いたE3リガーゼの機能解析と、ヒト細胞におけるE3リガーゼの標的タンパク網羅的解析を通じ、心不全における心筋細胞特異的なDDR抑制メカニズムを明らかにし、DDR制御を介した新規心不全治療法を開発を目指す。