研究代表者は、炎症性タンパク質Osteopontin (OPN)が循環器病をはじめとした生活習慣病の疾患臓器特異的な細胞に発現し、線維化や炎症を惹起する病態増悪因子になることを解明してきました。OPNは生活習慣病と密接に関連する大動脈弁狭窄症（AS）や肺線維症においても鍵分子であることが報告されています。本研究では、これらの生活習慣病関連疾患の多臓器横断的且つ疾患のステージに応じたOPN産生細胞の時空間的遺伝子発現解析を行います。また、生活習慣病患者の組織単細胞遺伝子発現解析の細胞間相互作用解析を行い、OPN産生細胞による生活習慣病の増悪機序と新しい治療標的の探索を解明することを目的にしています。
研究代表者は、ヒト大動脈弁を、変性の重症度の進行に応じた時系列的変性と、弁輪から弁尖の部位別の空間的変性に分けた時空間的解析を実施しました。ヒトの心臓超音波検査では、ASを発症する弁硬化の段階から大動脈弁の弁輪部の可動性が著明に低下していました。AS患者の大動脈弁弁輪部を中心に、OPNを発現するマクロファージが高度に集積しており弁変性初期の弁輪部位に集積するOPN産生マクロファージが弁変性の鍵細胞であることが示唆されました。OPN産生細胞を追跡可能なASモデルマウスを解析すると、ヒトと同様にOPN産生マクロファージが弁輪を中心に集積していました。また、OPNノックアウトマウスを用いた実験から、マクロファージの産生するOPNがASの増悪因子であることが示唆されました。そこで、大動脈弁弁輪周囲特異的に出現するOPN産生及び非産生マクロファージをフローサイトメトリーでソートしてbulk RNA-seq解析を実施し、ヒトAS患者の単細胞遺伝子発現解析と統合したところ、大動脈弁の変性を惹起する候補分子が同定されました。
研究代表者は、Bleomycin誘導性肺線維症モデルマウスとヒト肺線維症患者の単細胞遺伝子発現データの解析を行い、OPNを産生する特殊なマクロファージのサブセットの同定に成功しました。また、この特殊なマクロファージの分化機序を同定し、肺線維症を抑制する新たな治療候補を同定しました。今後の展望として、AS及び肺線維症で同定された治療候補因子を標的とした治療法の開発を行っていきます。