健康寿命の延伸を目指し、生活習慣病の病態解明や予防・治療法を確立することは、急速に進む少子高齢化に対する我が国の医療経済の改善を図る上で必要不可欠かつ喫緊の課題である。糖尿病は、全世界の成人有病率は４億人以上と推定されている。糖尿病患者の慢性的な高血糖は、微小循環に障害をもたらし、様々な組織・臓器の機能を低下させ、網膜症、腎症、神経障害、心筋梗塞、脳卒中、筋脆弱症などの合併症の素因となる。しかし、血管障害に起因するこれらの組織の病態形成機序については不明な点が多い。近年、我々は、高血糖の状態下において血管内皮細胞から、Notchリガンドの１つであるDll4が可溶型で放出され、筋線維に発現するNotch2受容体を介して筋タンパク分解経路を活性化し、その結果、筋萎縮を引き起こすことを発見した。マウス糖尿病モデルを用いて、可溶型Dll4を、低分子化合物、組換えタンパク質、中和抗体、あるいは遺伝学的に阻害すると、糖尿病性筋萎縮を劇的に抑制できることがわかった。したがって、可溶型Dll4は糖尿病性筋萎縮の創薬標的になることが示唆される。しかしNotch受容体は筋線維以外にも生体内のさまざまな組織・細胞で発現していることから、糖尿病により血管内皮細胞から放出された可溶型Dll4は筋線維のみならず、Notch受容体を発現するあらゆる細胞が標的となり得る。特に毛細血管の多い末梢組織では異常なNotchシグナルが活性化され、病態形成に関連する可能性がある。これらの知見を踏まえ、我々は、糖尿病において血管から放出された可溶型Dll4は、糖尿病合併症の病態形成メカニズムになりうるかを検証した。今年度は、2型糖尿病マウスを用いて中和抗体の効果を検討したところ、網膜や腎臓などの組織への治療効果を確認した。