パントテン酸キナーゼ関連神経変性症(PKAN)は鉄沈着を伴う進行性神経変性疾患であり、中枢神経鉄沈着神経変性症(NBIA)の一つである。PKANの原因遺伝子PANK2はコエンザイムA(CoA)生合成の律速酵素であり、CoA補完療法や鉄キレート剤が試みられたが、有効性は示されていない。本研究では、PKANの病理学的特徴であるαシヌクレイン(αSyn)の凝集とフェロトーシスに着目し、新たな治療戦略を探索する。本研究では、PKANモデル細胞を用いてミトコンドリアPUFAs異常局在によるαSyn凝集とフェロトーシスの誘導機構を解明する。さらに、リピドミクス解析により、PKANで過酸化されるPUFAs(PUFA-X)を同定し、in silicoスクリーニングと細胞実験を統合し、αSyn-PUFA-X結合を阻害する低分子化合物を開発する。最終的に、患者由来iPS細胞を神経細胞へ分化誘導し、開発化合物の効果を検証する。本研究により、PKANの新規病態モデルとしてαSyn-フェロトーシス軸を提唱し、根本的治療法の創薬シーズを提供することを目指す。