慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)は、成人発症型のミトコンドリア病であり、抑うつ、易疲労性などの中枢症状が生活の質の低下に大きく関与していることが知られている。本研究では、ミトコンドリア病の中枢症状に焦点を当て、新規創薬標的を用いた創薬基盤を構築することを目的とする。CPEOの原因遺伝子であるPolgの神経特異的変異マウスでは、気分障害様行動変化を示し、ミトコンドリア膜透過性遷移孔(mPTP)の構成要素シクロフィリンD（CypD）の阻害薬の投与により、この行動異常が改善された。マウス脳ミトコンドリアを用いて強力なmPTP阻害活性を示す化合物seco-cycline D（SCD）を見出した。SCDの標的蛋白質はmPTP構成要素とされ、シナプスのミトコンドリアに多いことから、シナプス保護薬としてミトコンドリア病の中枢症状の治療標的となる可能性がある。この蛋白質に結合する化合物をスクリーニングし、mPTP阻害活性を有している化合物を変異Polgマウスに投与したところ、行動異常を改善することを見出した。本研究では、ミトコンドリア病であるCPEOの病態において、蛋白質Xが果たす役割を明らかにするとともに、見出した化合物がこの蛋白質を介してmPTP阻害作用を発揮する機構を解明する。