脊髄小脳変性症の約1/3は遺伝性で、CAG配列がコードするグルタミンが長く繋がったポリグルタミンタンパク質（PolyQ）が、神経細胞内に蓄積し神経変性をきたすことから、PolyQ病と称される。PolyQ凝集はプロテアソーム活性の低下により、小胞体からのタンパク質分解（小胞体関連分解）を阻害することで小胞体ストレスを惹起する。研究代表者は、小胞体関連分解に重要なDerlin-1の中枢神経系特異的ノックアウトマウスの解析により、脳萎縮を伴う協調運動障害の原因が、コレステロール合成阻害を介した神経突起短縮であることを明らかにしている。PolyQ病においても、PolyQ蓄積によって神経細胞に持続的小胞体ストレスが誘導されることから、コレステロール合成阻害による神経突起萎縮が予想される。令和６年度は、研究課題全体としてPolyQタンパク質によるコレステロール合成阻害に関する検証とPC12-Q79tet細胞によるSREBP-2活性化を定量する評価系の構築を行なった。全体として始めにPC12-Q79tet細胞のクローン化を行い、PolyQの蓄積が顕著に見られるクローンの単離を行なった。さらに、研究代表者はこのクローン化したPC12-Q79tet細胞を用いて、神経突起伸長時においてコレステロール合成関連遺伝子の発現が上昇することを確認した。さらに、PolyQ蓄積時にはそれらの発現が低下傾向にあることや、神経突起の伸長も抑制される傾向にあることが明らかになった。加えて、PolyQの蓄積により惹起されるプロテアソーム活性の低下を誘導することにより、コレステロール合成関連遺伝子の発現が顕著に低下することが確認できた。またPC12-Q79tet細胞のSREBP-2の染色を行い染色レベルの変化を確認した。動物を用いた実験に関しては、令和７年度に使用するポリグルタミン病のモデルマウス[B6;CBA-Tg(ATXN3*)84.2Cce/IbezJマウス]の申請を通し、現在は海外取り寄せ中である。