タナトフォリック骨異形成症は、2〜5万分娩に1人の割合で発生するとされる非常に稀な疾患であり、線維芽細胞増殖因子受容体3（Fibroblast Growth Factor Receptor 3: FGFR3）の恒常的活性型変異によって引き起こされる。FGFR3の異常なシグナル伝達は、胎生期から骨形成に重要な役割を担う軟骨細胞の増殖や分化を強く抑制し、結果として長管骨の著明な短縮や骨格の形成異常を引き起こす。これにより、生まれてから数時間以内に重度の呼吸不全を起こし、多くの症例では致死的となる。現在のところ、根本的な治療法は存在せず、発症機構の理解が極めて重要である。
我々の研究グループはこれまでに、骨軟骨発生過程においてFGFR3を発現する細胞が、生後の大部分の骨格系細胞、特に軟骨細胞や骨芽細胞、骨膜細胞などの起源となることを明らかにしてきた。この知見をもとに、本研究ではまず、全身性、四肢特異的、さらには特定の発生時期においてFGFR3の変異が起こる遺伝子改変マウスモデルを樹立し、それぞれのモデルにおける生存率や発育異常の程度を比較検討した。加えて、成体および胎生期における体長や骨格形成の異常、ならびに軟骨内の細胞動態を組織学的手法により詳細に解析した。また、胎生期におけるメクリジン投与によって致死性の表現型をレスキューできるかを現在模索している。
令和7年度には、引き続き薬剤投与実験とともに、さらに細胞系譜解析やシングルセルRNAシーケンスなどの先端技術を用いて、FGFR3変異が細胞の分化運命やシグナル伝達に与える影響を明らかにし、病態進行のメカニズムを分子レベルで解明することを目指す。これにより、将来的な治療戦略の開発や、他のFGFR3関連骨疾患への応用も期待される。