脊髄小脳変性症は様々な原因により病態も異なる変性疾患であり、国内には2万人程度の罹患者がいると想定される難治性疾患である。その主要な標的細胞は小脳皮質のプルキンエ細胞(PC)である。我が国に頻度が高い脊髄小脳変性症のうち、脊髄小脳失調症6型(SCA6)はα1A-カルシウムチャネル遺伝子内の翻訳領域における3塩基CAGリピートの異常伸長で起きるポリグルタミン病で、α1A-カルシウムチャネル遺伝子からは全長チャネル蛋白Cav2.1と、第2シストロンから全長とは独立して短いC末端側の部分チャネル蛋白α1ACTの２種類が発現する。SCA6では遺伝子変異により、PC細胞質内に長いポリグルタミンを有するCav2.1とα1ACTの両方が蓄積すると考えられる。一方脊髄小脳失調症31型(SCA31)は、BEAN1とTK2の2つの遺伝子が共通して有するイントロン内の5塩基TGGAA/TTCCAリピートの存在で起きる非翻訳領域リピート病であるが、BEAN遺伝子由来のRNA(UGGAAリピート)は、さらに5ペプチドリピート蛋白に翻訳されPC細胞質に蓄積する。一般的に神経疾患で蛋白が細胞内外に蓄積した場合、ユビキチン・プロテアソーム系の関与が示唆されることが多いが、SCA6やSCA31での蓄積蛋白はユビキチンで標識されないなどの知見から、PC変性には他の神経細胞と異なる特有の機序が存在する可能性がある。特にPCは（従来型）オートファジー欠損に対して特に脆弱であることも知られている。また、新規オートファジーは特に細胞質内の蛋白蓄積で活性化される処理機構である。このようなことから本課題ではSCA6やSCA31が従来型あるいは新規オートファジーの機能が相対的に不十分であるためにPC変性が加速されている可能性を想定して病態を検証する。
初年度である本年度、我々はSCA6での変異Cav2.1とα1ACTの両方の蓄積を阻止する化合物を同定した。また変異蛋白が凝集・蓄積する細胞内小器官を確認した。SCA6マウスでどの時期に小脳機能が障害され始めるかを決定し、同剤によるProof of Concept (POC)樹立のための条件設定を行った。SCA31については培養細胞での変異タンパク凝集を探索した。また、SCA6疾患モデルマウスに有効な化合物をプローブ化し、その標的候補分子を同定した。