私達はこれまでに、潰瘍性大腸炎を高率に合併し肝臓移植が唯一の治療法である免疫肝臓難病：原発性硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis; PSC)患者の腸内で異常増殖するKlebsiella pneumoniae (Kp)が大腸上皮障害を惹起し、粘膜内さらに腸間膜リンパ節 (MLN)へと侵入することで、腸管だけでなく肝臓にTH17細胞を蓄積させてPSC病態を形成することを明らかにした（Nature Microbiology 2019）。PSCは他の肝臓疾患と比較して移植後高率に再発を認めることが知られているがその機序は明らかにされていない。
今年度肝移植前後のPSC症例8例の腸内細菌の解析を行い、肝移植前にKpが検出された6例全例において移植後もKpが便中に検出されることを見出した。さらに、肝移植後早期にPSC再発を認めた3症例、および再発を認めていない1症例の経時的な肝生検組織を用いたbulk RNA-seq解析を完了し、再発症例において移植後早期から肝臓内で特徴的な免疫応答が誘導されていることを新たに見出した。来年度以降さらに症例数を増やし、移植後再発に寄与する腸内細菌と免疫応答の相互作用について明らかにする。
また、Kpを標的とするファージカクテルを用いた検討において、腸間膜リンパ節に移行したKpをより効率的に排除する方法として、ファージカクテルの経静脈的投与により経口投与と比較して高い肝障害の改善効果が認められることを見出した。一方、PSC患者由来Kp株50株に対する上記ファージカクテルの増殖抑制効果の検討の結果、その効果は遺伝的相同性を有するKp株数株に限定され、患者個々のKp株に対するファージカクテルの作成が必要である可能性が高いと考えられた。今後の臨床応用に向けて、国内の研究機関、研究者との共同研究を新たに開始し、次年度以降個々の患者由来Kpを排除するファージを作製しモデルマウスを用いてその効果を検証する予定である。PSC患者を対象とした単施設前向き臨床試験（試験名：原発性硬化性胆管炎に対するDL-アラニンの有用性の検討）について、予定組み入れ症例20症例のうち8症例の試験組み入れを完了した。