結合組織の異常は器官の粗造性・脆弱性による様々な病態を誘導する。遺伝性結合織疾患(HCTD)は、遺伝子異常により結合組織に機能異常が生じる疾患群であり、大動脈疾患(瘤・解離)は、主要なHCTDであるマルファン症候群(MFS)、ロイス・ディーツ症候群(LDS)、血管型エーラス・ダンロス症候群(vEDS)の3疾患に共通して生じうる重大な合併症である。大動脈径の拡大に伴う瘤形成は、やがて血管中膜が二つに裂ける急性大動脈解離(AAD)に至り、時に致命的経過をたどる。HCTD患者のAADは20-30歳代の若年者に生じることが多く、患者の生命予後やQOL改善を目指す上で、HCTDの本質的な病態理解に基づく大動脈合併症に対する新たな診療アプローチの構築が強く求められている。本研究開発では、脂肪組織1細胞解析技術やAI解析技術といった先進技術を用いて、HCDTの3疾患におけるPVAT炎症に着目した大動脈合併症の病態を解明する。初年度にあたる当該年度は、HCTD患者(60例)と非HCTD患者(160例)のCT画像を収集し、独自構築したアルゴリズムによりPVAT炎症を評価・解析し、PVAT炎症の可視化技術を用いたHCTD患者の大動脈合併症の発症リスクの層別化の実現可能性を検討した。また、HCTDの大動脈組織における分子発現の特徴を捉えるために、MFSの大動脈サンプルを用いた空間ゲノムミクス解析を行った。さらに、PVAT炎症の抑制効果を持つスタチン製剤がMFSの大動脈PVAT炎症と径拡大を抑制する可能性を検討するための、マウス実験を行った。これらの解析結果をもとに次年度以降は、空間解析などから得られたデータを解析し、PVAT脂肪細胞や集積する免疫細胞のサブタイプ変容や細胞間相互作用に着目して、PVAT炎症と大動脈拡大をむすぶ鍵となる因子を捕捉する。そして因子の機能を制御する薬剤(化合物、抗体等)をMFSマウスに投与し、大動脈径の拡大や解離の発症率を比較して検証する。本研究開発により、HCTDの病態解明に基づく新規診断バイオマーカーおよび治療標的の創出の成果が期待できる。将来的には、これらの成果を礎としてHCTD患者にとって未だ大きな脅威である大動脈合併症の克服に向けた成果を上げることを目指す。