HAM・HTLV-1陽性難治性疾患の患者レジストリを活用したエビデンス創出研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 25ek0109735h0002
- 統合プロジェクト(三期)
データ利活用・ライフコースプロジェクト
- 統合プロジェクト(二期)
ゲノム・データ基盤プロジェクト<第二期>
- 事業名
難治性疾患実用化研究事業
- タグ(2025)
研究開発目的: 治療に関する研究
研究の性格: 医療技術・標準治療法<既存薬等>の確立等につながる研究<診療ガイドライン作成等>
研究モダリティ: 診療ガイドライン
ICD-10大分類: 神経系の疾患
対象疾患領域: 難病 , 感染症
特記的事項: 病原体の研究
補足確認: 予防・保健 , 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2024)
研究開発目的: 治療に関する研究
研究の性格: 医療技術・標準治療法<既存薬等>の確立等につながる研究<診療ガイドライン作成等>
研究モダリティ: 診療ガイドライン
ICD-10大分類: 神経系の疾患
対象疾患領域: 難病 , 感染症
特記的事項: DX<SaMD、AI、ICTを含む> , 病原体の研究
補足確認: 予防・保健 , 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- 代表研究機関
- 学校法人聖マリアンナ医科大学
- 研究代表者
(2025) 山野嘉久, 学校法人聖マリアンナ医科大学, 脳神経内科学・主任教授
(2024) 山野嘉久, 学校法人聖マリアンナ医科大学, 脳神経内科学 主任教授
- 研究期間
- 2024年度 - 2026年度
- 課題への総配分額
- 28,820 千円
- 研究概要(2025)
- ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-1)感染者の約0.3%に発症するHTLV-1関連脊髄症(HAM)は、進行性の脊髄障害を特徴とする疾患で、未だ有効な治療法はない。ひとたびHAMを発症するとその進行を止めることはできないため、HAMの発症を予測し、早期診断、早期治療介入を可能とする感度の高い発症予測因子や病状の進行を予測するバイオマーカーの同定が喫緊の課題である。本研究では、HAM、HTLV-1陽性リウマチ性疾患、HTLV-1陽性臓器移植の3つのレジストリを活用し、 1. HAM・HTLV-1陽性難病患者におけるHAMおよびATL発症リスク因子の解明 2. 水平感染由来HAM患者の実態解明 3. PHRを活用した身体活動量評価の有用性の検討 4. ePROを活用した主観的評価指標の有用性の検討 5. HAMの新規バイオマーカーの検討 について研究を進めることで、診療ガイドラインの改訂に資する新たなエビデンスの創出を目指す。
- 研究概要(2024)
- ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-1)感染者の約0.3%に発症するHTLV-1関連脊髄症(HAM)は、進行性の脊髄障害を特徴とする疾患で、未だ有効な治療法はない。ひとたびHAMを発症するとその進行を止めることはできないため、HAMの発症を予測し、早期診断、早期治療介入を可能とする感度の高い発症予測因子や病状の進行を予測するバイオマーカーの同定が喫緊の課題である。本研究では、HAM、HTLV-1陽性リウマチ性疾患、HTLV-1陽性臓器移植の3つのレジストリを活用し、 1. HAM・HTLV-1陽性難病患者におけるHAMおよびATL発症リスク因子の解明 2. 水平感染由来HAM患者の実態解明 3. PHRを活用した身体活動量評価の有用性の検討 4. ePROを活用した主観的評価指標の有用性の検討 5. HAMの新規バイオマーカーの検討 について研究を進めることで、診療ガイドラインの改訂に資する新たなエビデンスの創出を目指す。
研究成果情報
2024
成果の概要
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本研究では、先行研究を進める中で抽出された課題について、診療ガイドラインの改訂に資する新たなエビデンスの創出を目指すことを目的として以下の検討を行った。
1. HAM・HTLV-1陽性難病患者におけるHAMおよびATL発症リスク因子の解明
HAMの発症にはウイルス量とクローナリティ値のみならず、ウイルスの塩基配列の違いや、HTLV-1プロウイルスが宿主ゲノムのどの部分に挿入されているかについても発症リスク因子となる可能性が示されたため、HTLV-1の塩基配列やHTLV-1プロウイルスの挿入部位の解析を行った。
2. 水平感染由来HAM患者の実態解明
感染源と被感染者のペアとして疑われるペア検体および感染源と被感染者のペア関係が否定できるペア検体を用いてHTLV-1塩基配列の解析を行った。またこれらペア検体の臨床情報の収集を進めた。
3. PHRを活用した身体活動量評価の有用性の検討
同意の得られた患者よりPHRデータの取得を進め、取得されたPHRデータの評価指標としての有用性の検討を進めた。
4. ePROを活用した主観的評価指標の有用性の検討
ePROで収集する項目を決定し、ePROを活用したデータ収集体制の構築を行った。
5. HAMの新規バイオマーカーの検討
これまでにHAM患者由来髄液細胞のシングルセル解析および脊髄病理の空間的発現解析により見出したバイオマーカー・治療標的候補分子について検討を進めた。
1. HAM・HTLV-1陽性難病患者におけるHAMおよびATL発症リスク因子の解明
HAMの発症にはウイルス量とクローナリティ値のみならず、ウイルスの塩基配列の違いや、HTLV-1プロウイルスが宿主ゲノムのどの部分に挿入されているかについても発症リスク因子となる可能性が示されたため、HTLV-1の塩基配列やHTLV-1プロウイルスの挿入部位の解析を行った。
2. 水平感染由来HAM患者の実態解明
感染源と被感染者のペアとして疑われるペア検体および感染源と被感染者のペア関係が否定できるペア検体を用いてHTLV-1塩基配列の解析を行った。またこれらペア検体の臨床情報の収集を進めた。
3. PHRを活用した身体活動量評価の有用性の検討
同意の得られた患者よりPHRデータの取得を進め、取得されたPHRデータの評価指標としての有用性の検討を進めた。
4. ePROを活用した主観的評価指標の有用性の検討
ePROで収集する項目を決定し、ePROを活用したデータ収集体制の構築を行った。
5. HAMの新規バイオマーカーの検討
これまでにHAM患者由来髄液細胞のシングルセル解析および脊髄病理の空間的発現解析により見出したバイオマーカー・治療標的候補分子について検討を進めた。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Sato T, Nagai M, Watanabe O, Misu T, Takenouchi N, Ohkubo R, Ishihara S, Tsuboi Y, Katsuno M, Nakagawa M, Matsushita T, Aso Y, Matsuura E, Tokashiki T, Mukaino A, Adachi H, Nakanishi K, Yamaguchi Y, Yamaguchi S, Yamano Y. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of mogamulizumab with open-label extension study in a minimum number of patients with human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy. J Neurol. 2024 Jun;271(6):3471-3485. doi: 10.1007/s00415-024-12239-x. Epub 2024 Mar 2.
2. Sagara Y, Nakamura H, Shitsuta E, Sagara Y, Uchimaru K, Yamano Y, Watanabe T, Miura K, Matsuzaki K. Plasma vitamin D levels correlated the pathogenesis of human T-cell leukemia virus type 1-associated diseases. J Med Virol, 2024 Sep;96(9):e29898. doi: 10.1002/jmv.29898.
3. Sugata K, Takatori M, Reda O, Tan BJY, Tokunaga M, Sato T, Ueda M, Yamano Y, Utsunomiya A, Satou Y. Viral antigen mismatch affects antiviral T-cell response and may impair immunotherapeutic efficacy against adult T-cell leukemia/lymphoma. J Infect Dis, 2024 Sep 20:jiae457. doi: 10.1093/infdis/jiae457. Epub ahead of print.
4. Sato T, Yagishita N, Araya N, Nakashima M, Horibe E, Takahashi K, Kunitomo Y, Nawa Y, Hamaguchi I, Yamano Y. Diagnostic Value of Anti-HTLV-1-Antibody Quantification in Cerebrospinal Fluid for HTLV-1-Associated Myelopathy. Viruses, 2024 Oct;16(10):1581. doi.org/10.3390/v16101581
5. Ko R, Takahashi K, Kunitomo Y, Tanabe K, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, Nakashima M, Horibe E, Shimizu T, Sato T, Yamano Y. Performance evaluation of CXCL10 ELISA "cosmic" kit to measure CXCL10 in cerebrospinal fluid of patients with HTLV‐1‐associated myelopathy. Clin Exp Neuroimmunol, 2024 doi: 10.1111/cen3.12822.
6. Da Silva SJ, Cabral-Castro MJ, Faria LC, Rosadas C, de Araújo MFL, Dutra ACS, Yamano Y, Taylor G, Puccioni-Sohler M. CXCL-10 in Cerebrospinal Fluid Detects Neuroinflammation in HTLV-1-Associated Myelopathy with High Accuracy. Viruses. 2025 Jan 12;17(1):89. doi: 10.3390/v17010089.
7. Asigbee TW, Nakamura-Hoshi M, Kuse N, Ishii H, Ishikawa K, Kawana-Tachikawa A, Horibe E, Nakashima M, Yamano Y, Uchimaru K, Matano T. Virus-host immune interaction in HTLV-1 carriers. Microbiol Spectr, 2025 Mar;13(3):e0250724. doi: 10.1128/spectrum.02507-24.
8. Jimbo K, Nojima M, Toriuchi K, Yamagishi M, Nakashima M, Yamano Y, Uchimaru K, Nannya Y. Long-term kinetics of proviral load in HTLV-1 carriers: defining risk for the development of adult T-cell leukemia/lymphoma. Biomark Res. 2025 Feb 26;13(1):34. doi: 10.1186/s40364-025-00747-5.
9. Iwasaki T, Kamatani Y, Sonomura K, Kawaguchi S, Matsuda F. Protocol for genome-wide association study of human blood metabolites. STAR Protoc. 2024 Jun 21;5(2):103052. doi: 10.1016/j.xpro.2024.103052.
10. Kawaguchi S, Higasa K, Yamada R, Matsuda F. Comprehensive HLA Typing from a Current Allele Database Using Next-Generation Sequencing Data. Methods Mol Biol. 2018;1802:225-233. doi: 10.1007/978-1-4939-8546-3_16.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Sato T, Saito M, Yamano Y. ATL risk assessment using RAISING, a novel clonality analysis method for HTLV-1-infected cells. HTLV Conference 2024, 2-5 Jun 2024, 国外. 〈Poster〉
国外 / ポスター
2. Araya N, Yamagishi M, Nakashima M, Asahara N, Kiyohara K, Aratani S, Yagishita N, Sato T, Uchimaru K, Yamano Y. Virus-induced RGMa is a key mediator of Neuronal Damage and Therapeutic Target in HAM. HTLV Conference 2024, 2-5 Jun 2024, 国外. 〈Poster〉
国外 / ポスター
3. Nakashima M, Nagai K, Takao N, Araya N, Kuze Y, Suzuki Y, Uchimaru K, Yamagishi M, Yamano Y. Integrated multi-omics analyses to explore a novel inflammatory-inducing factor in HAM/TSP. HTLV Conference 2024, 2-5 Jun 2024, 国外.〈Oral〉
国外 / 口頭
4. Rahman A, Sugata K, Niimura K, Monde K, Ueno T, Rajib SA, Sakhor W, Belal MH, Sithi SN, Jahan MI, Yamano Y, Tanaka Y, Tokunaga M, Utsunomiya A, Okuma K, Ono M, Satou Y. Intragenic silencer of HTLV-1 play a key role in retroviral latency by recruiting cellular transcription factors, RUNX1, GATA3 and ETS1. HTLV Conference 2024, 2-5 Jun 2024, 国外.〈Oral〉
国外 / 口頭
5. Sugata K, Tan BJY, Takanori M, Hossain MB, Rajib SA, Reda O, Tokunaga M, Nomura T, Masuda T, Nakashima M, Sato T, Ueda M, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y. Integrated single cell analysis of HTLV-1 specific CD8 T cells in peripheral blood and cerebrospinal fluid from HAM/TSP patients. HTLV Conference 2024, 2-5 Jun 2024, 国外. 〈Poster〉
国外 / ポスター
6. Kimura M, et al. Clinical characteristics of human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1)-positive rheumatoid arthritis patients showing increased HTLV-1- proviral load during antiirheumatic therapies. 68th Japan College of Rheumatology Annual Scientific Meeting. IWC20-4. International Concurrent Workshop. 19th April.〈Oral〉
不明 / 口頭
7. Kimura M, Umekita K, et al. Which interferon γ release assays, T-SPOT.TB test or QuantiFERON-TB, is more usefulness as a screening test for latent tuberculosis infection in HTLV-1-positive patients with rheumatic disease? HTLV Conference 2024, London, 〈Poster〉
国外 / ポスター
8. 山野嘉久. HAM診療におけるバイオマーカーの最新トピックス. 第36回日本神経免疫学会学術集会, 2024年10月4日, 国内.〈Oral〉
国内 / 口頭
9. 山野嘉久. HTLV-1の病態と感染予防. 第28回日本神経感染症学会総会・学術大会, 2024年10月12日, 国内.〈Oral〉
国内 / 口頭
10. 山野嘉久. HAMの病態理解に基づく新たな治療薬の展望. 第10回日本HTLV-1学会学術集会, 2024年11月9日 , 国内.〈Oral〉
国内 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. 山野嘉久. HTLV-1の基礎知識とキャリア妊産婦・患者への支援. 令和6年度山梨県HTLV-1母子感染予防対策研修会, 2024年7月17日, 国内.
国内
2. 山野嘉久. HTLV-1母子感染の予防と対策. 令和6年度 神奈川県性と健康の相談支援者研修, 2025年2月5日, 国内.
国内