① 心臓特異的A遺伝子欠損マウスにおける化合物Xの効果検討
Myh6-CreとA遺伝子 floxマウスを交配し、心臓特異的A遺伝子欠損マウスを作成した。この心臓特異的A遺伝子欠損マウスでは、徐々に収縮能が低下して、10週零以降に心不全を呈することが明らかとなった。16週零において、組織学的に心肥大、心臓線維化も伴うことを確認した。
この16週零の心臓特異的A遺伝子欠損マウスに対して、化合物X（Ymg/kg）の単回投与をしたところ、このマウスの心収縮能が改善した。化合物XがA遺伝子産物を介さずに心機能の改善を生じることが明らかとなった。
さらに、心臓特異的A遺伝子欠損マウスに対し、16週零より1日1回化合物X（Ymg/kg）を14日間連続投与したところ、心収縮力の改善、心肥大および心臓の線維化の改善が認められた。今後これらのメカニズムについて詳細に解析する。
② 製剤開発
令和6年度の製剤検討に関して、凍結乾燥処方の確定を行った。一方、投与液処方に関しては、再溶解時の不溶性粒子が見られたが、濃度をZmg/mlまで下げることによって規格に収めることができた。
③ 薬物動態試験および安全性薬理試験
GLP試験の進捗に関して、令和６年度は、LC/MS/MS法によるビーグルイヌ血漿中化合物X濃度測定法バリデーションおよび化合物Xのイヌにおける静脈内投与による中枢神経系に及ぼす影響を実施した。進捗に影響する問題は無かった。