筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、全身の筋萎縮と筋力低下を引き起こす進行性の運動神経疾患で、人工呼吸器を装着しない場合、発症から2〜5年で死に至る難病である。95%以上の孤発性および家族性ALS患者の神経細胞の細胞質にはTDP-43（TAR-DNA binding protein 43 kDa）タンパク質の凝集体が認められ、TDP-43の遺伝子変異もALSの発症に関与していることから、TDP-43はALS病態の中核と考えられている。しかしながら、TDP-43を標的とした治療薬は未だ存在しない。我々は、TDP-43の発現量制御に依らない新たなモダリティである「ベイト核酸」の開発に取り組んでいる。これまでの研究によって、「RNAとの結合」にTDP-43タンパク質の凝集を抑制する効果があることが見出されており、人工のオリゴ核酸にこの結合RNAの役割を持たせたものがベイト核酸である。我々は、TDP-43に結合して凝集を抑制する塩基配列と核酸化学修飾を持つ分子構造を探索し、リード化合物となるベイト核酸を創製した。この配列と化学修飾は、TDP-43への結合親和性とヌクレアーゼ分解耐性を有しながら、細胞質に局在し、毒性を軽減するようにデザインされている。これらの成果を基に、本課題ではリード化合物の最終的な分子構造の微調整を行い、最終候補薬を決定してALSに対する非臨床試験を行う。初年度は、有効性を保ちながらリード化合物の組織内滞留性を向上させるリガンドや新規化学修飾を導入したベイト核酸をデザインした。マウスにこれらの候補化合物を脳室内投与し、大脳の運動野と脊髄における組織含有量を測定したところ、大幅に組織内滞留性を向上させる分子構造を見出した。引き続きALSのモデルマウスを用いてこれら候補化合物の有効性を検証している。今後は、さらに齧歯類・霊長類において詳細な薬物動態試験と安全性試験を実施し、最終年度に齧歯類・霊長類GLP試験を行うための結果を収集する。また、これらの結果に基づいて治験における投与量、投与間隔、投与方法を推定し、治験プロトコール策定の完了を目指す。