重症薬疹における特異的細胞死誘導受容体をターゲットにした新規治療薬開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 25ek0109714h0002
- 統合プロジェクト(三期)
医薬品プロジェクト
- 統合プロジェクト(二期)
医薬品プロジェクト<第二期>
- 事業名
難治性疾患実用化研究事業
- タグ(2025)
研究開発目的: 治療に関する研究
研究の性格: 医薬品開発<適応追加>
研究モダリティ: 低分子医薬品<分子量<600>
開発フェーズ: 非臨床・前臨床
ICD-10大分類: 皮膚および皮下組織の疾患
対象疾患領域: 難病
補足確認: 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2024)
研究開発目的: 治療に関する研究
研究の性格: 医薬品開発<適応追加>
研究モダリティ: 低分子医薬品<分子量<600>
開発フェーズ: 非臨床・前臨床
ICD-10大分類: 皮膚および皮下組織の疾患
対象疾患領域: 難病
補足確認: 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- 代表研究機関
- 国立大学法人新潟大学
- 研究代表者
(2025) 阿部理一郎, 国立大学法人新潟大学, 医歯学総合研究科皮膚科 教授
(2024) 阿部理一郎, 国立大学法人新潟大学, 医歯学総合研究科皮膚科 教授
- 研究期間
- 2024年度 - 2026年度
- 課題への総配分額
- 156,000 千円
- 研究概要(2025)
- スティーヴンス・ジョンソン症候群(SJS)及び中毒性表皮壊死症(TEN)は、全身の皮膚、粘膜傷害と発熱を伴う疾患で、時に死に至る重篤な疾患である。現在も未だ致死率は改善が見られず新規の治療開発は、喫緊の課題である。 私たちは重症薬疹発症機序を同定し、この知見に基づき治療薬開発を行い、重症薬疹における特異的表皮細胞死を誘導する受容体であるFPR1をターゲットにした新規SJS/TEN治療薬の開発を行い細胞死誘導阻害活性を示す化合物を同定した。 本研究では、この細胞死誘導受容体に対するアンタゴニストとしてこの化合物をSJS/TEN治療薬として開発を行う。 モデルマウスでのこの化合物の有効性を検討するため、非臨床試験として施行するモデルマウスを確立する。患者からの新鮮検体(血液、皮膚)を用いる2種のモデルおよび新生児モデルマウス(発症時患者血清を使用)の確立も行う。加えてモデルマウスにおける薬物動態、安全性評価を評価する。確立したモデルマウスを用いて治療実験を施行する。加えて上記研究のため患者症例の集積を行う。これらの結果をもとに、治験プロトコールの作成を行う。
- 研究概要(2024)
- スティーヴンス・ジョンソン症候群(SJS)及び中毒性表皮壊死症(TEN)は、全身の皮膚、粘膜傷害と発熱を伴う疾患で、時に死に至る重篤な疾患である。現在も未だ致死率は改善が見られず新規の治療開発は、喫緊の課題である。 私たちは重症薬疹発症機序を同定し、この知見に基づき治療薬開発を行い、重症薬疹における特異的表皮細胞死を誘導する受容体であるFPR1をターゲットにした新規SJS/TEN治療薬の開発を行い細胞死誘導阻害活性を示す化合物を同定した。 本研究では、この細胞死誘導受容体に対するアンタゴニストとしてこの化合物をSJS/TEN治療薬として開発を行う。 モデルマウスでのこの化合物の有効性を検討するため、非臨床試験として施行するモデルマウスを確立する。患者からの新鮮検体(血液、皮膚)を用いる2種のモデルおよび新生児モデルマウス(発症時患者血清を使用)の確立も行う。加えてモデルマウスにおける薬物動態、安全性評価を評価する。確立したモデルマウスを用いて治療実験を施行する。加えて上記研究のため患者症例の集積を行う。これらの結果をもとに、治験プロトコールの作成を行う。
研究成果情報
2024
成果の概要
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患者血液細胞を用いたモデルマウス作製
免疫不全マウス(NOGマウス)に患者末梢血単核球を2x105個など種々の個数で静脈内投与を行い、その後14日目まで患者被疑薬をゾンデを用いて経口投与し、眼部に出血、浮腫を呈するかを経時的に観察した。患者血液細胞を用いたモデルマウス作製において、静注する末梢血単核球数および投与日数を変えて施行し、最も症状発現が強い時期を同定した。末梢血単核球数を2x105個投与で症状を惹起でき、投与日数については7日で症状発現した。病理学的所見および壊死した上皮細胞数評価(TUNEL染色)でも確認出来た。
患者血液細胞を用いたモデルマウスによる有効性評価
上記マイルストーン1で同定された最適な条件において、ケノデオキシコール酸を種々の投与期間、および投与量で有効性を評価した。細胞死活性アッセイにおいて、0.1~1μM(0.039~0.39μg/mL)のケノデオキシコール酸添加で高い細胞死(ネクロプトーシス)阻害活性が確認された。投与量は1.5~15mg/kg(4種の投与量)とし、投与は1日1回の頻度で経口投与をおこなっている。現在実験施行中である。
患者皮膚移植モデルマウス作製
免疫不全マウス(NOGマウス)の背部にSJS/TEN治癒後の患者皮膚を移植し。生着後、同じ患者の患者末梢血単核球を静脈内投与を行い、その後患者被疑薬をゾンデを用いて連日経口投与することで植皮皮膚の壊死症状を惹起をする。現在まで皮膚提供して頂けるSJS/TEN患者がおらず、このモデルの作成はできていない。
新生児マウスを用いたモデルマウス作製
生後0日~1日の新生児BALB/cマウスに5μL~20μL(投与量3通り)のSJS/TEN発症時の患者血清を連日皮内投与し、皮膚に水疱やびらん形成が起こるか、または皮膚に外的に圧力をかけてびらんを形成するか(Nikolsky現象)を経時的に観察した。現在のところ種々血清量を変え、また複数の患者からの血清を用いて行っているが明らかなびらん、水疱の発現はみられていない。
患者血液細胞を用いたモデルマウスおよび患者皮膚移植モデルマウスにおける薬物動態、安全性評価
本モデルマウスにおける薬物動態、安全性を評価を行うため、患者血液細胞を用いたモデルマウスの血液、組織サンプルを採取した。今後安全性評価を行予定である。
疾患患者集積および患者サンプル集積
新潟大学病院にて診断、治療を行う症例を蓄積し、加えて患者サンプル(血清)を経時的に採取行った。
現在SJS/TEN患者4例の集積および患者サンプルを収集した。
免疫不全マウス(NOGマウス)に患者末梢血単核球を2x105個など種々の個数で静脈内投与を行い、その後14日目まで患者被疑薬をゾンデを用いて経口投与し、眼部に出血、浮腫を呈するかを経時的に観察した。患者血液細胞を用いたモデルマウス作製において、静注する末梢血単核球数および投与日数を変えて施行し、最も症状発現が強い時期を同定した。末梢血単核球数を2x105個投与で症状を惹起でき、投与日数については7日で症状発現した。病理学的所見および壊死した上皮細胞数評価(TUNEL染色)でも確認出来た。
患者血液細胞を用いたモデルマウスによる有効性評価
上記マイルストーン1で同定された最適な条件において、ケノデオキシコール酸を種々の投与期間、および投与量で有効性を評価した。細胞死活性アッセイにおいて、0.1~1μM(0.039~0.39μg/mL)のケノデオキシコール酸添加で高い細胞死(ネクロプトーシス)阻害活性が確認された。投与量は1.5~15mg/kg(4種の投与量)とし、投与は1日1回の頻度で経口投与をおこなっている。現在実験施行中である。
患者皮膚移植モデルマウス作製
免疫不全マウス(NOGマウス)の背部にSJS/TEN治癒後の患者皮膚を移植し。生着後、同じ患者の患者末梢血単核球を静脈内投与を行い、その後患者被疑薬をゾンデを用いて連日経口投与することで植皮皮膚の壊死症状を惹起をする。現在まで皮膚提供して頂けるSJS/TEN患者がおらず、このモデルの作成はできていない。
新生児マウスを用いたモデルマウス作製
生後0日~1日の新生児BALB/cマウスに5μL~20μL(投与量3通り)のSJS/TEN発症時の患者血清を連日皮内投与し、皮膚に水疱やびらん形成が起こるか、または皮膚に外的に圧力をかけてびらんを形成するか(Nikolsky現象)を経時的に観察した。現在のところ種々血清量を変え、また複数の患者からの血清を用いて行っているが明らかなびらん、水疱の発現はみられていない。
患者血液細胞を用いたモデルマウスおよび患者皮膚移植モデルマウスにおける薬物動態、安全性評価
本モデルマウスにおける薬物動態、安全性を評価を行うため、患者血液細胞を用いたモデルマウスの血液、組織サンプルを採取した。今後安全性評価を行予定である。
疾患患者集積および患者サンプル集積
新潟大学病院にて診断、治療を行う症例を蓄積し、加えて患者サンプル(血清)を経時的に採取行った。
現在SJS/TEN患者4例の集積および患者サンプルを収集した。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. A carbamazepine metabolite activates NLRP3 and controls skin homing of CD8+ T-cells in SJS/TEN. Zhang C, Qiao P, Zhang J, Luo Y, Xiao C, Shen S, Hasegawa A, Qiao H, Wang G, Abe R, Fu M. J Dermatol Sci. 2024 Oct 22:S0923-1811(24)00212-3. doi: 10.1016/j.jdermsci.2024.10.003. Online ahead of print.
2. Clinical Profiles of Japanese Patients with Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis Collected by a Nationwide System from 2006 to 2023. Tsukagoshi E, Nakamura R, Kaniwa N, Sai K, Kikura-Hanajiri R, Matsunaga K, Abe R, Asada H, Saito Y. Biol Pharm Bull. 2024;47(1):88-97. doi: 10.1248/bpb.b23-00595.
3. Cytomegalovirus complications in drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: importance of routine monitoring and early therapeutic intervention. Takei S, Hayashi R, Hama N, Abe R. Clin Exp Dermatol. 2024 Sep 2:llae372. doi: 10.1093/ced/llae372. Online ahead of print.
4. Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease. Nordmann T M, Anderton H, Hasegawa A, Schweizer L, Zhang P, Stadler P C, Sinha A, Metousis A, Rosenberger F A, Zwiebel M, Satoh T K, Anzengruber F, Strauss M T, Tanzer M C, Saito Y, Gong T, Thielert M, Kimura H, Silke N, Rodriguez E H, Restivo G, Nguyen H H, Gross A, Feldmeyer L, Joerg L, Levesque M P, Murray P J, Ingen-Housz-Oro S, Mund A, Abe R, Silke J,Ji C, French L E, Mann M. Nature. 2024 Nov;635(8040):1001-1009. doi: 10.1038/s41586-024-08061-0. Epub 2024 Oct 16.
5. P2X7R-primed keratinocytes are susceptible to apoptosis via GPCR-Gβγ-pERK signal pathways. Nishiguchi T, Kimura H, Saito Y, Ozawa T, Abe R, Hasegawa A. J Dermatol Sci. 2024 Dec;116(3):90-99. doi: 10.1016/j.jdermsci.2024.10.001. Epub 2024 Oct 6.
6. Improvement of the Ocular Prognosis of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A National Survey in Japan. Kojima M, Mieno H, Ueta M, Nakata M, Teramukai S, Sunaga Y, Ochiai H, Iijima M, Kokaze A,Watanabe H, Kurosawa M, Azukizawa H, Asada H, Watanabe Y, Yamaguchi Y, Aihara M, Ikezawa Z, Mizukawa Y, Ohyama M, Shiohara T, Hama N, Abe R, Hashizume H, Nakajima S, Nomura T, Kabashima K, Tohyama M, Hashimoto K, Takahashi H, Niihara H, Morita E, Sueki H, Kinoshita S, Sotozono C. Am J Ophthalmol. 2024 Nov:267:50-60. doi: 10.1016/j.ajo.2024.05.011. Epub 2024 May 24.
7. Severe cutaneous adverse reactions. Hung S I, Mockenhaupt M, Blumenthal K G, Abe R, Ueta M, Ingen-Housz-Oro S, Phillips E J, Chung W H. Nat Rev Dis Primers. 2024 Apr 25;10(1):30. doi: 10.1038/s41572-024-00514-0.
8. Recent progress of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: Diagnosis criteria, pathogenesis and therapy. Hama N, Aoki S, Chen C B, Hasegawa A, Ogawa Y, Vocanson M, Asada H, Chu C Y, Lan C E, Dodiuk-Gad R P, Fujiyama T, Hsieh T S, Ito K, Jerschow E, Mizukawa Y, Nakajima S, Nakamura K, Nicolas J F, Satoh T K, Shiohara T, Takahashi H, Tohyama M, Ueda T, Ura K, Watanabe H, Yamaguchi Y, Nordmann T M, Chung W H, Naisbitt D, Pincelli C, Pichler W J, French L E, Phillips E, Abe R. Br J Dermatol. 2024 Aug 14:ljae321. doi: 10.1093/bjd/ljae321. Online ahead of print.
9. Association of HLA-A∗11:01, HLA-B∗39:01, and HLA-B∗56:03 with salazosulfapyridine-induced cutaneous adverse drug reactions. Fukunaga K, Tsukagoshi E, Nakamura R, Matsunaga K, Ozeki T, Watanabe H, Hasegawa A, Hama N, Kurata M, Mizukawa Y, Watanabe Y, Yamaguchi Y, Niihara H, Morita E, Asada H, Abe R, Saito Y, Mushiroda T. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024 May;12(5):1355-1358.e3. doi: 10.1016/j.jaip.2024.02.041. Epub 2024 Apr 11.
10. Exosomal miR-375-3p mediated lipid metabolism, ferritinophagy and CoQ-dependent pathway contributes to the ferroptosis of keratinocyte in SJS/TEN. Zhang C, Qiao P, Xiao C, Cao Z, Chen J, Fang H, Yang J, Kang Z, Dang E, Shao, S, Pang B, Li Q, Zhu Z, Shen S, Hasegawa A, Abe R, Qiao H, Wang G, Fu M. Int J Biol Sci. 2025 Jan 20;21(3):1275-1293. doi: 10.7150/ijbs.98592. eCollection 2025.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Immune checkpoint inhibitors promote the onset of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis,Kimura H, Hasegawa A, Abe R,SID 2024 Annual Meeting,2024/5/15-18, Texas Dallas, poster
国外 / ポスター
2. 新規SJS/TEN予後予測スコア(CRISTEN)を用いたハイリスク症例の臨床的特徴,濱菜摘, 阿部理一郎,第438回北海道地方会,2024/6/15,旭川,口頭
国内 / 口頭
3. Breakthrough drug in Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: Drug discovery to prevent cell death via formyl peptide receptor-1,Kimura H,Hasegawa A,Nishiguchi T,Nguyen H H,Eguchi M,Ozawa T,Abe R,The 49th Annual Meeting of JSID,2024/12/6-8,oral
不明 / 口頭
4. IL-33 and TNFα as causes of purpura formation associated with the severity of DIHS/DRESS,Takei S, Hayashi R, Hama N, Abe R,The 49th Annual Meeting of JSID,2024/12/6-8,oral
不明 / 口頭
5. スティーヴンス・ジョンソン症候群(SJS)/中毒性表皮壊死症(TEN)の新たな治療戦略―Fas-Fasリガンド相互作用を介した細死シグナル経路の阻害による治療効果の検証―,斎藤勇輝, 木村春奈, 長谷川瑛人, 阿部理一郎,2024/12/14,第416回新潟地方会,口頭
国内 / 口頭
6. 診断基準を満たさないDIHS疑い例の臨床的検討,阿部理⼀郎, 濱 菜摘,第508回大阪地方会,2024/3/2,口頭
国内 / 口頭